粒细胞集落细胞刺激因子gcsf在冠心病治疗中的应用李占全

G-CSF在冠心病治疗中的应用 辽宁省人民医院 李占全 2008.12.10 哈 集落细胞刺激因子（ colony stimulating factor，CSF） CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增 殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。 包括： 巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF） 粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF） 巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF） 干细胞因子（stem cell factor, SCF） 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） 集落细胞刺激因子（ CSF） 名称氨基酸数受体产产生细细胞功能 GMCSF127 CD116巨噬细细胞 T细细胞 刺激髓样单样单 核细细胞（ esp树树突状细细胞）的增 殖分化 GCSF177/174G-CSFR成纤维细纤维细 胞 单单核细细胞 刺激中性粒细细胞的发发 育和分化 EPO165EPoR肾细肾细 胞 肝细细胞 刺激红细红细 胞前体细细胞 的分化成熟 TPO332平滑肌细细胞刺激骨髓巨核细细胞的 分化成熟 重组CSF种类 种类重组细胞商品名 rHu GM-CSF大肠杆菌升白能、特尔立、 利百多、吉姆欣 rHu G-CSF大肠杆菌 惠尔血、优保津、粒 生素、赛强、吉粒芬 、保力津、洁欣、吉 赛欣、特尔津 rHu G-CSF rHu IL-11大肠杆菌 CHO格拉诺赛特 迈格尔、巨和粒 集落刺激因子的临床应用 放化疗引起粒细胞缺乏症 耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d） 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住 院天数； 化疗结束后2472小时开始用，停用48h方可用下 疗程化疗； 用药指征：血液科病人 WBC1500/ul（中性粒细胞 800/ul），实体瘤3000/ul 集落刺激因子的临床应用 外周造血干细胞采集动员剂 G-CSF 10g/Kg5d（第5d采集） 严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助 治疗 AML治疗方案“CAG” 以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以 增加化疗效果 在冠心病AMI中的应用 急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血 管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低 ，预后差。 AMI目前治疗手段包括药物、 冠状动脉介入治疗 (PCI)、冠状动脉旁路手术 (CABG等;但上述手段 均难以从根本上恢复心肌细胞数量， 改善心脏舒 缩功能。 寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题 AMI时外周血中的干细胞和 干细胞因子增加，提示它 们可能参与心肌梗死的自 然修复过程。 干细胞移植技术可能成为治疗 心肌缺血坏死的有效措施。 干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径 G-CSF对心脏保护作用的机理 促进心肌再生： 动员骨髓干细胞，归巢，分化 瘢痕修复： 增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质 金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织 血管新生： 促进内皮祖细胞的增生和迁移 心脏的直接保护作用： 诱导抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表达，抑制心 肌细胞凋亡 原位移植 采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员骨 髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌 组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植” 的移植技术。 The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents. JACC 2006 September 5 FIRSTLINE-AMI Circulation. 2005,11， Ince H(Germany ) MAGIC 该27名AMI患者行PCI术后随机分为3组:PBSCs冠状 动脉内输入(n=10),单纯G-CSF皮下注射(n=10),对 照组(n=7) Kang HJ, et al. Lancet 2004,363,751 细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显 增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加 支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束 了该研究 FIRSTLINE-AMI Trial 30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯血 管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗组 （15名）和对照组（15名）。细胞治疗组皮下注 射G-CSF10g/kg/d连续6天 InceInce H, et al, H, et al, circulation 2005;112;3097circulation 2005;112;3097 在心肌梗死后持续一年的时间内，在心肌梗死后持续一年的时间内，LVEFLVEF、WMSIWMSI 有显著改善；有显著改善； 没有促进没有促进PCIPCI术后再狭窄的危险术后再狭窄的危险 STEMMI Trial 随机，双盲，安慰剂对照的前瞻性研究 78名ST段抬高AMI患者，成功罪犯血管再通（直接PCI术） 后，随机分配至G-CSF治疗组和对照组 AMI1-2天后给予 G-CSF10g/kg/d（治疗组）连续皮下注 射6天，或者等量容积的生理盐水（对照组）皮下注射 血管再通后皮下注射G-CSF动员骨髓干细胞对左心 室功能或梗死面积无作用。 RipaRipa RS, et al. RS, et al. circulation 2006;113;1983circulation 2006;113;1983 REVIVAL-2 随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF 治疗心肌梗死后 患者 114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者，并在症状发作后12 小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 g/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗 5天。4到 6 个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价 G-CSF 可动员干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积 另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重 心脏不良事件的危险。 Zohlnhfer D, et al. JAMA. 2006;295:1003-10 MAGIC CELL-3 DES 82名患者完成了6个月的随访。AMI（14天内）细胞输入组 25名，对照组25名；OMI（14天后）细胞输入组16名，对 照组16名。 与只做PCI比较，G-CSF动员的PBSCs经冠状动脉输入治疗 AMI显著性提高LVEF；心肌梗死面积显著减少； OMI细胞输入组CFR较对照组略有升高,但是益处不显著； 6个月CAG显示DES植入后给予G-CSF和冠状动脉内干细胞输 入没有发生显著性再狭窄；与对照组对比管腔丢失率无显 著性差异。 Kang HJ, et al. Kang HJ, et al. circulation 2006;114;I-145circulation 2006;114;I-145 临床研究 Li ZQ, et al Int J Cardiol. 2007 Jan 31;115(1):52-6 （ PBSCs移植） 70例 ST段抬高的 AMI：血管再通后随机分为 两组（各35例） 6 个月超声随访 :WMSI 、EDV、ESV、LVEF 明显改善 两年随访，疗效同前 基础研究 Orlic D, et al Proc Natl Acad Sci, 2001 ,28;98(18):10344-9 (mice) Fukuhara S,et al. Cell Transplant. 2004;13(7-8):741-8 (mice) Lakomkin VL, et al. Kardiologiia. 2005;45(3):64-70 (rat) Hasegawa H, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):842-9 (swine) Werneck JP, et al. Basic Res Cardiol. 2006;101(6):494-501 (rats) Hasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits) Li Y, et al. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):98-106 (rats) Lim SY, et al. Int J Cardiol. 2007 Jun 12;118(3):304-11 (pigs) Ieishi K, et al. J Med Invest. 2007;54(1-2):177-83 (rats) Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):695-702 (mice) Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats) 基础研究-AMI Hasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits) Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats) Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):695-702 (mice) Ieishi K, et al. J Med Invest. 2007;54(1-2):177-83 (rats) Li Y, et al. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):98-106 (rats) Werneck JP, et al. Basic Res Cardiol. 2006;101(6):494-501 (rats) Fukuhara S,et al. Cell Transplant. 2004;13(7-8):741-8 (mice) Orlic D, et al Proc Natl Acad Sci, 2001 ,28;98(18):10344-9 (mice) 临床研究 Kang HJ, et al. Lancet. 2004;363(9411):751-6 (27) Powell TM, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(2):296-301 (16) Valgimigli M, Eur Heart J. 2005;26(18):1838-45 (20) Jrgensen E, Int J Cardiol. 2006;28;111(1):174-7 （41） Erbs S, Circ Res. 2005 ,14;97(8):756-62 (26) Hill JM, J Am Coll Cardiol. 2005;46(9):1643-8 (16) Sinha S，J Clin Apher. 2006 Jul;21(2):116-20 （9） Zohlnhfer D, JAMA. 2006;295(9):1003-10 (114) Suzuki K, et al. Circ J. 2006;70(4):430-7 (46) AMI,angina Kang HJ, et al. Circulation. 2006 Jul 4;114(1 Suppl):I145-51 (96) Ripa RS, et al. Eur Heart J. 2006 Aug;27(15):1785-92 (16) Kuethe F, et al. Pharmazie. 2006;61(11):957-61 (10) Wolfram O, Pacing Clin Electrophysiol. 2007;30 Sup1:S166-9 (8) Ince H, et al. Heart. 2008;94(5):610-6 (106) Wang Y, et al. Scand Cardiovasc J. 2007;41(6):397-404 (61) Fan L, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2008;22(1):45-54 (320) Zohlnhfer D, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(15):1429-37 (445) Kang HJ, et al. Heart. 2008;94(5):604-9 (50) Steinwender C, et al. Clin Cardiol. 2008;31(8):356-9 (16) 荟萃分析（07，08） Ince H, et al. Cardiovascular events and re-stenosis following administration of G-CSF in acute myocardial infarction: systematic review and meta-analysis. Heart. 2008;94:610 Fan L, et al. A meta-analysis of stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther. 2008;22:45 Zohlnhfer D, et al. Stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor for myocardial recovery after acute myocardial infarction: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1429 Lipinski MJ, et al. Impact of intracoronary cell therapy on left ventricular function in the setting of acute myocardial infarction: a collaborative systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1761 Kang S, et al. Effectiveness and tolerability of administration of granulocyte colony-stimulating factor on left ventricular function in patients with myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Ther. 2007 ;29:2406 荟萃分析 Fan L, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2008;22:45 6个RCTs(随机对照临床研究):均为有关AMI在开通 冠状动脉和常规治疗,同时加用G-CSF 6个RCTs涉及到320例AMI患者随访6.173.49年 研究的多样性是很显然的 经G-CSF动员自体骨髓干细胞移植治疗AMI与对照 组比较,其LVEF无明显改善,支架内再狭窄无统计 学意义,CCE事件无明显增加 荟萃分析 Lipinski MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1761 近期AMI患者(14天),行经皮梗死相关动脉血管再通治疗 以及经冠状动脉内细胞输入治疗 698名患者中位数随访6个月 经冠状动脉内输入细胞治疗显著性地提高LVEF（增加3 P0.001）,减少心肌梗死面积(-5.6%,P0.001) 降低左心 室收缩末期(-7.6ml, P=0.002) 和降低舒张末期容积倾向 (-4.6ml,P=0.11)而且降低再梗塞的发生率(P=0.04)和再 住院,死亡的倾向 AMI血管再通后经冠状动脉内细胞治疗可以提高心脏功能, 对防治心脏重构有积极意义 荟萃分析 Zohlnhfer D, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1429 2003年1月至20