出血性疾病总论精品课件

出血性疾病总论 同济大学附属同济医院血液科 梁爱斌 一、概述 n定义： n出血性疾病是指正常止血机理发生障碍引起的， 临床上以自发性出血、轻微损伤后出血过多或出 血不止的一组疾病。 n发病机理有三方面： n1、微血管壁异常； n2、血小板质和量的改变； n3、凝血功能的障碍。 注意： n1、出血性疾病的病因：正常止血机能障 碍（全身性出血）； n2、临床表现：共同表现为自发性出血或 轻微损伤后出血过多、出血不止； n3、应与局部因素所致血管破裂出血区别 ：如： n鼻粘膜炎鼻衄；牙周炎牙龈出血 ； n肺结核咯血；消化道溃疡呕血 ； 二、正常的止血、凝血机制： n正常人体完善的止血功能由血管壁、血 小板及凝血系统三方面的因素彼此协同 完成。 （一）血管壁： n正常情况下，微血管壁都有完整的组织结构： n 内皮细胞层（光滑、带负电荷） n 内膜层 基底膜（胶原纤维、VWF R ） n 皮下结缔组织 n 中 层 平滑肌及弹力纤维 n 外膜层 结缔组织 n 内皮细胞层表面光滑、带有负电荷（血 小板表面带有负电荷），可防止血小板在其表 面粘附、聚集。内皮细胞之间有透明质酸和硫 酸软骨素，起到使内皮细胞紧密连接，完全覆 盖在带正电荷的基底膜上。 血管在正常止血过程中的作用 ： n1、反射性收缩，使血管破裂处缩小，血 流变慢； n2、刺激血小板粘附形成白色附壁血栓 ； n3、激活凝血系统形成稳固的红色血栓 。 血管在正常止血过程中的作用 n 血管破损 n n 反射性血管收缩 （短，仅1530秒） n n基底膜暴露 n n 血流变慢、破裂口缩小 内、外源凝血系统 n血小板粘附 n血小板聚集、释放 止血 血 栓 n 5TH 血管收缩 n TXA2 （二）血小板： n在局部形成白色血栓，机械性填塞血管 破损处。 1、血小板的结构： n血小板呈圆盘状，直径约24um，在电 镜下可分为三区： n 1）外周区； n 2）溶胶 凝胶区； n 3）细胞器区； 1）外周区：（粘附作用） nA、 外衣层：含有粘多糖、糖蛋白、血浆蛋白 、 纤维蛋白原、 凝血因子V、XI、XII； n B、膜层：保持血小板完整性； n C、膜下层：保持血小板在静止状态时形态和 激活时的伪足形成； n糖蛋白共有5类：GPIV，其中GP1b、 GPIIb与GPIIIa与血小板的粘附、聚集功能有 关。 2）溶胶凝胶区： n 由许多纤维成分组成，含散在分布的微 细丝、微细管、肌动蛋白、肌球蛋白， ，与血块退缩功能有关；使血小板析出 水份，形成结构更加紧密的血栓。 3）细胞器区： n 含颗粒、致密体、线粒体、糖原颗粒 、高尔基体； n颗粒：数量多，颗粒内含有多种蛋白 质，如血小板第4因子、血小板衍生生长 因子、纤维连接素； n致密体：含有钙、ADP、ATP|、5羟 色胺、焦磷酸盐、抗血浆素； 2、血小板的凝血作用： n在局部粘附、聚集，形成白色血栓，机 械性地填塞血管破损处，达到初步止血 。 （1）粘附：血小板结合在胶原 纤维上 n血小板粘附作用的机理至今尚未完全阐明，近 年的研究证明与以下三方面有关： n a、血小板膜糖蛋白GPIb； n b、血管性假血友病因子(VWF）； n c、血管壁胶原纤维上的VWF受体； n血管破损处内皮细胞缺损，下面的胶原纤维暴 露，胶原纤维上的VWFR暴露，VWF与其 受体结合，GPIb再与VWF结合，使血小板在 血管壁上粘附。 （2）聚集：血处板发生彼此粘 附现象（聚集共有二相） n 目前认为胞浆中Ca2+升高，可使GPIIb 与GPIIIa结合，形成GPIIb/IIIa复合物 。该复合物具有受体的作用，并可通过 凝血酶的两个链使血小板形成桥式连接 ： n r链 r链 n GPIIb/IIIa凝血酶GPIIb/IIIa n 血小板 血小板 （3）释放：血小板将颗粒内容 物释放到细胞外 n 第一相聚集后，血小板发生变形，并释 放出5-HT、ADP及PF3，促进血小板的 第二相聚集，使粘附着的血小板聚集物 增大形成血小板血栓。 （4）聚集调节： nA、凡能使血小板中cAMP浓度增高的物 质，均能抑制血小板聚集；如：肾 上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂 、腺苷、咖啡因、茶碱、潘生丁等； 机理： nB、凡能使血小板中cAMP减少的物质，均能 增强聚集；如ADP、凝血酶、肾上腺素、胶 原等； nC、钙离子阻滞剂可阻碍钙离子流通，使胞内 钙离子浓度下降，抑制聚集； nD、阿斯匹林及非甾体类抗炎药物因影响花生 四烯酸代谢（TXA2、PGH2）及影响ADP由 血小板释放，而抑制血小板聚集； nE、小剂量ADP可致第一相聚集（初步聚集） ，但此为可逆的，数分钟后血小板解聚； nF、大剂量ADP可致第二相聚集（次发聚集） ，不可逆。 血小板在止血过程中的作用 n 血管破损 nRBC 胶原纤维上VWF受体暴露 内、外源凝血 n 系统激活 nADP 血小板粘附 n 血小板第一相聚集（初步） 凝血酶 n肾上腺素 释放 PF3 n 5TH n 血小板第二相聚集（次发、不可逆） n血管收缩 白色血栓 纤维蛋白 n 其它细胞 n止血 红色血栓 n （三）凝血系统：主要成 分为一系列的凝血因子 n 存在于血液中的凝血因子均为无活性的 酶原，血液凝固是一系列凝血因子连锁 性反应的结果。当凝血过程被激活时， 其中一个凝血因子按顺序以另一个凝血 因子为底物，使之激活成为具有活性的 酶，形成“瀑布样反应”。凝血过程一旦 开始，一定会进行到底；凝血过程有一 自行扩大的正反馈作用。 1、凝血因子 n A、凝血因子均以罗马数字命名，且是以各因子发 现的先后为序的，而不是以各因子参与凝血反应 过程的先后为序； n B、凝血因子IXIII共12个，无VI。现已证实 因子VI并不是一个独立的因子，是因子V的激活状 态； n C、被激活的因子在罗马数字右下方注以“a”字； n D、除Ca2+（IV）外，均为蛋白质； n E、I、II、V、VII、IX、X在肝内产生，其中II、 VII、IX、X的生成依赖VitK。 凝血因子名称对照 国际际名称 常用名称 国际际名称 常用名称 I纤维纤维 蛋白原 VIII抗血友病球蛋 白 II凝血酶原 IX血浆浆凝血活酶 成分 III组织组织 因子 XStuart Prower因子 IV钙钙离子 XI血浆浆凝血活酶 前质质 V易变变因子 XII接触因子 VII稳稳定因子 XIII纤维纤维 蛋白稳稳定 因子 （2）凝血过程： n凝血系统： n 外源性凝血系统 n 凝血活酶形成 n 内源性凝血系统 凝血酶形成 n 纤维蛋白形成 凝血过程（凝血活酶形成） n 内源性凝血系统 外源性凝血系统 n （接触胶原纤维） （组织因子） n Ca2+ n n XIIa XII VIIa VII n n n XI XI a n n IX IXa n VIII n Ca n PF3 n n X Xa，V，Ca2+，磷脂 n n VIII n Ca n PF3 n n n X Xa n V n Ca n 磷脂 n 凝血过程（凝血酶形成） n Xa n V n Ca n 磷脂 n n凝血酶原 凝血酶 凝血过程（纤维蛋白形成） n 凝血酶 n 纤维蛋白原 XIII n n 纤维蛋白单体 XIIIa n n以共价键聚合的纤维蛋白网络 三、出血性疾病的分类 n根据发病机理，可作如下分类： n 血管壁异常； n 血小板异常； n 凝血系统异常； n 以上三类又可分为先天性和获得性。 （一）血管壁异常 n1、先天性： n （1）、遗传性出血性毛细血管扩张症 ：毛细血管、小动脉、小静脉管壁变薄 ，往往仅由单层内皮细胞组成，周围只 有一些疏松的结缔组织，缺乏平滑肌及 弹力纤维。 n （2）、爱唐综合征：为先天性胶原纤 维合成减少，抵抗力减低，易出血。 （一）血管壁异常 n2、获得性： n （1）感染：如流行性出血热、败血症血 管壁炎性损害； n （2）代谢性障碍：如维生素C缺乏症、糖尿 病、尿毒症等胶原合成障碍； n （3）结缔组织疾病：SLE抗原抗体复合物 沉积在血管壁上； n （4）过敏性疾病：过敏性紫癜； n （5）化学或生物性因子：颠茄、奎宁、蛇 毒、蜂毒； （二）血小板异常 n1、血小板数量减少； n2、血小板数量增多； n3、血小板功能异常； 1、血小板数量减少 n（1）生成减少： n A、先天性： n a、先天性再生障碍性贫血：先天 性干细胞发育障碍； n b、先天性血小板生成障碍伴桡骨 缺失综合征：骨髓中巨核细胞为先天性 缺乏或少见，血小板数量显著减少； 1、血小板数量减少 n（1）生成减少： B、获得性： n a、骨髓浸润：骨髓转移癌、MM、 Leukemia、Lymphoma、骨纤； n b、药物性血小板减少症：化疗药物、氯 霉素、保泰松、某些抗生素（青霉素、磺胺、 利福平）、解热镇痛药； n c、电离辐射：致BM巨核细胞57周后 巨核细胞在骨髓内逐渐再生，78周恢复正常 。 1、血小板数量减少 n（2）破坏过多； n A、免疫性：ITP、药物性紫癜； n B、非免疫性：感染细菌内外毒素均 可有破坏血小板作用； n C、分布异常：如脾功能亢进症; n（3）血小板丢失过多：大出血、体外循环； 2、血小板数量增多 n（1）先天性： n原发性血小板增多症-骨髓巨核细胞增 多，形态异常。血小板显著增多伴幼稚 型血小板和异常型血小板增多，血小板 寿命缩短。血小板超微结构示：各种微 结构均有异常，导致粘附、聚集不良。 n（2）获得性：慢性炎症、IDA、恶性肿 瘤、脾切除； 3、血小板功能障碍 n（1）先天性： n A、巨血小板综合征：GPIb缺乏； n B、血小板无力症：GPIIb/IIIa缺乏 ； n C、颗粒缺乏； n D、 致密体缺乏； 3、血小板功能障碍 n（2）获得性： n A、 药物：阿斯匹林、潘生丁、消炎 痛、奎宁、保泰松； n B、 病毒、肿瘤、尿毒症、MDS。 （三）凝血功能障碍 n1、先天性： n（1）凝血因子合成减少： n A、低纤维蛋白原血症及无纤维蛋白 原血症（I）； n B、低凝血酶原血症（II）及因子II 、缺乏症； n C、 因子缺乏症； （三）凝血功能障碍 n1、先天性： n（2）合成功能异常的凝血因子： n A、异常纤维蛋白原血症（I）； n B、异常凝血酶原血症（II）； n C、异常因子症； （三）凝血功能障碍 n1、先天性： n（3）合成有抗原活性但无凝血活性的因 子； n A、 因子缺乏症； n B、 因子缺乏症； n C、 因子缺乏症； （三）凝血功能障碍 n2、获得性： n 维生素K缺乏症（见于阻塞性黄疸、 新生儿出血、）；肝 病、循环性抗凝血物质、DIC。 四、出血性疾病的诊断 n出血性疾病的诊断与临床上其它疾病的 诊断一样，需要结合病史、体格检查及 实验室辅助检查。 （一）病史 n除强调全面、完整的病史外，还有二方 面需要强调： n1、出血的性质： n 自发性出血血管、血小板疾病； n n 轻微损伤或小手术 n 后出血过多或不止凝血系统疾病 ； （2）开始出血的时间 n（1）、自幼年开始出血：多为遗传性疾病所 致，对于该种病人应进行家族史的详细调查， 必要时应对患者家属作相应的检查。若患者幼 年时曾行外科手术而无出血史，则可否定遗传 疾病的诊断。 n （2）、成年后的出血：多为获得性疾病所致 ，应详细询问服药史，特别是有无阿斯匹林、 潘生丁、保泰松、消炎痛等药物的使用史及剂 量、时间，有无碘化物、蛇毒等其它有毒化 学物品接触史；有无肝肾等其它疾病史。 （二）体格检查 n除强调全面、详细的检查外，还应注意 以下临床特点，这对诊断及鉴别诊断非 常重要。 血管壁异常 血小板 异 常 凝血系统统异常 皮肤瘀点 +、对对称、高出 皮肤； +，散在分布，不 高出皮肤； 皮肤瘀斑 少，分散； 少，分散； 大，成片出现现 口腔血泡 + 鼻衄、牙龈龈出血 + 月经过经过 多 + + 关节节出血 无，过过敏性紫 癜 先天性凝血因子 缺乏，+ 肌肉出血 凝血因子缺乏症 术术后出血 ，立即压压迫后 止血； ，立即压压迫后止血 ； 术术后数小时时开 始出血； （三）实验室检查 n精确的实验室检查为诊断出血性疾病不 可缺少的手段，有助于确诊有无出血性 疾病、病因、程度。 n1、出血性疾病的筛选试验 血 管 异 常 血小板 异 常 内源性 凝血异 常 外源性 凝血异 常 纤维纤维 蛋 白形成 障碍 束臂试试 验验 + + 出血时时 间间 延长长 延长长 正常 正常正常或 延长长 血小板 数 正常正常、 减少、 增加 正常 正常 正常 血块块退 缩缩 正常 不良 正常 正常 不良 血管异常血小板异 常 内源性凝 血异常 外源性凝 血异常 纤维纤维 蛋白形 成障碍 凝血时间时间 正常 正常 延长长 延长长 延长长或不凝 APTT 正常 正常 延长长 正常 延长长或不凝 PT 正常 正常 正常 延长长 延长长或不凝 TT 正常 正常 正常 正常 延长长或不凝 （三）实验室检查 n2、特殊检查： n根据出血性疾病的筛选试验结果，可将出血性 疾病分为二类： nA、血管性或血小板性出血性疾病； n 表现为出血时间延长、Cap脆性试验阳性 、血小板计数正常或减少，凝血象检查正常。 nB、凝血功能障碍性出血性疾病： n 表现为凝血时间延长、APTT、PT或TT延 长，而其它检查结果正常者。 2、特殊检查 nA类： n（1）毛细血管检查：直视法在皮肤和粘膜表 面寻找扩张的毛细血管； n（2）血小板形态：血小板体积增大巨血小 板综合征； n（3）血小板粘附试验：反映血小板在异物表 面（玻璃）的粘附能力。若粘附能力降低，提 示巨血小板综合症； n（4）血小板聚集试验：ADP、肾上腺素、胶 原物质均能诱导血小板聚集。若血小板在高浓 度的ADP作用下不聚集，多为血小板无力症 。 n（5）血小板抗体测定：对于诊断ITP有特殊 作用。 2、特殊检查 nB类： n根据初步筛选实验（APTT、PT、TT） 可大概将异常的凝血因子选出，再进一 步作纠正实验，最后明确病因。 APTT纠正试验（ 血友病甲血友病乙血友病丙 患者血浆浆 延长长 延长长 延长长 患者吸附血浆浆+ 正常血清 不纠纠正 纠纠正 纠纠正 正常吸附血浆浆+ 患者血清 纠纠正 不纠纠正 纠纠正 APTT纠正试验 n正常血清：含、；不含 ； n吸附血浆：含、；不含； 五、治疗 n（一）病因治疗： n 1、先天性出血性疾病：目前尚无根治方法 ，以预防为主 。 n （1）采取预防措施，防止外伤； n （2）尽可能避免肌肉注射及各种外科手术； n （3）若必须外科手术时，必须先输注相应的 凝血因子浓缩制剂、新鲜血浆或血小板。 五、治疗 n（一）病因治疗： n 2、获得性出血性疾病：某些获得性出血性 疾病，特别是由药物引起的血小板减少症，常 可以预防以便减少疾病的发生。阿斯匹林、潘 生丁、消炎痛、保泰松、前列腺素E均可抑制 血小板聚集，并具扩张血管的作用，可加重出 血。有出倾向的病人应避免使用；正常人服用 时应注意时间。 五、治疗 n（二）药物及对症、支持治疗： n 1、血管异常所致的出血性疾病： n （1）、黄酮类药物：路丁 20mg 3/日； n （2）、安络血 10mg 3/日或 10mg IM 3/日 ； n （3）、止血敏 24g VD； n （4）、维生素C 0.2 3/日； 五、治疗 n2、血小板异常所致的出血： n（1）、肾上腺皮质激素：如ITP n（2）、输注浓缩血小板： n 指征：血小板20 X 10 9 /L；血 小板功能障碍；手术前后；剂量： 200ml / 次； n 负作用：产生抗体，使作用明显 下降。 五、治疗 n3、凝血因子缺乏： n（1）遗传性凝血因子缺乏： n 治疗方法：输新鲜血浆、冷沉淀或凝血 因子制剂； n A、 新鲜血浆：是轻型血友病甲、乙患 者的首选治疗方法，1000ml血浆可使因 子VIII的含量提高到正常的2050%； n 五、治疗 nB、冷沉淀制剂：是新鲜冰冻血浆在 15条件下不溶解的白色沉淀物。含有 大量的VIII因子、VWF、纤维蛋白原、 纤维结合蛋白。每袋冷沉淀制剂来自于 400 ml新鲜血浆。 五、治疗 n（1）、遗传性凝血因子缺乏： n C、 因子VIII、IX制剂：为冻干制剂 ，每单位的因子VIII、IX活性相当于 1ml正常人新鲜血浆的平均活性，每瓶 内含200u凝血因子，以50100ml注射 用水稀释后静脉滴注。 n计算公式：所需VIII量=体重所需提高 的水平（%）2 五、治疗 n（1）遗传性凝血因子缺乏： n血友病病情判断： n亚临床型：2545%；重伤后手术时中度 出血； n轻型：525%；拨牙和手术时出血不止 ； n中型：25%；创伤后出血严重； n重型：2%；自发性出血严重，关节出 血导致跛行。 五、治疗 出血部位需达VIII水平（ %） 剂剂量（U/Kg）给药间给药间 隔（h） 疗疗 程（d） 轻轻度关节积节积 血、 深部血肿肿 1524 814 24 12 严严重关节积节积 血、 深部血肿肿 3050 25 24 24 胃肠肠道出血 50100 2550 12710或直到控制 鼻衄、口腔粘膜 出血 3050 25 12710或直到控制 血 尿 30100 2550 12710或直到控制 中枢N、咽喉、 腹膜后 75100 50 812710或直到控制 五、治疗 n（2）获得性凝血因子缺乏： n 临床常见的维生素K缺乏所致的因 子II、VII、IX、X缺乏； n 治疗：肌注维生素K1。 原发性血小板减少性紫癜 ITP n (Idiopathic thrombcytoperic perpura ） n ITP是与自身免疫有关的疾病，其血 小板表面有IgG抗体，当此种致敏的血 小板流经肝、脾时，被其中的网状 巨噬细胞阻塞、破坏，引起血小板减少 。 一、病因及发病机理 n（一）急性型：与感染有关 n 1、感染因子（病毒）的抗原与相应抗体形 成免疫复合物（IC），IC与血小板膜上的Fc 受体结合，激活补体，促进血小板破坏； n 2、感染因子改变了血小板膜结构，使其抗 原发生变化，导致自身抗体形成； n 3、体内产生的抗感染因子与血小板表面成 分有交叉反应； n 4、抗病毒抗体与吸附于血小板上的病毒结 合； n 5、感染直接损伤巨核细胞与血小板。 一、病因及发病机理 n（二）慢性型： n是一种自身免疫性疾病，由病理性免疫 所产生，结合于血小板膜上的抗原部分 （相当于GPIIb/IIIa），加速血小板在 单核巨噬细胞系内被吞噬和破坏。 n脾脏是抗血小板抗体产生的重要场所， 体外培养证实本病患者脾脏能产生大量 IgG。 一、病因及发病机理 n（二）慢性型： n血小板与巨核细胞有共同抗原性，抗血 小板抗体可与自体或同种血小板相结合 ，也可与巨核细胞相结合，因此导致血 小板破坏，同时可引起巨核细胞成熟障 碍，导致血小板生成减少。 一、病因及发病机理 n（三）其它因素： n 慢性型多见于女性，以青春期后 与绝经期前易于发病，可能是雌激素抑 制血小板及促进单核巨噬细胞对抗体覆 血小板的破坏有关机理不明。 二、临床表现及实验室检查 急性型 慢性型 年 龄龄儿童（26岁岁）多见见成人（2040岁岁）多 见见 性 别别 无区别别女性较较多（男：女=1 ：3） 诱诱 因13周前多有上呼吸道 感染 不明显显 起 病 急 骤骤 缓缓 慢 出血症状严严重，除皮肤出血外 ，常有消化道、泌尿 道等内脏脏出血，甚至 因颅颅内出血而死亡 皮肤瘀点、瘀癍癍或月 经过经过 多 二、临床表现及实验室检查 急性型 慢性型 血小板计计数常20109/L3080109/L 骨髓巨核细细胞数量增多，形态态小，幼 稚型比例增多，几乎无血 小板形成 增多或正常，以颗颗 粒型增生为为主，胞 体小，缺乏颗颗粒， 血小板形成减少 血小板生存时间时间 约约16小时时 约约13天 脾 脏脏 常无肿肿大 多有肿肿大 贫贫 血明显显出血者可有，否则则 无 长长期出血可有 二、临床表现及实验室检查 急性型 慢性型 病 程26周，最长长不超 过过6个月 数月甚至数年长长 期不 预预 后80%可自行缓缓解 （自限性） 长长期存在，治愈 的可能性极小 1015%长长期不愈 死 亡 三、诊断 n1、临床上有自发性出血的表现牙龈出 血、鼻衄、皮肤瘀点、血尿、黑便等； n2、血常规检查：外周血中血小板计数低 于正常； n3、骨髓中巨核细胞数量正常或增多，以 未成熟型为主，血小板形成减少； 四、鉴别诊断 n1、过敏性紫癜：皮肤瘀点以臀部及双下肢为 主，成批出现，对称分布，高出皮肤；血小板 计数及骨髓正常； n2、再生障碍性贫血： 临床上表现为贫血、出 血、感染，外周血中三系均低，Ret减低，骨 髓中可见有核细胞增生减低，各系幼稚细胞数 量明显减少，造血岛中以非造血细胞为主； n3、急性白血病：临床上表现为贫血、出血、 感染，外周血中可见到幼稚细胞；骨髓中有 大量幼稚细胞； n4、与其它出血性疾病鉴别 ； n n： 五、治疗 n原则： n1、控制出血症状； n2、减少血小板的继续破坏； n3、提高血小板数量； 五、治疗 n1、减少活动，卧床休息，尽量减少出血； n2、防止外伤，避免使用影响血小板功能的药 物阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、保泰松； n3、减少肌肉注射； n4、肾上腺皮质激素治疗； n 机理：减低Cap通透性；抑制抗体产生或/ 和阻碍抗原抗体反应； n 强的松：4060mg/d； n 氢化可的松：200mg/d ,3d； n 若治疗6周无效，停药； 五、治疗 n5、脾切除： n 适应症： n （1）慢性病例，糖皮质激素治疗6个月无效； n （2）糖皮质激素治疗有效，但减量或停药后复发； n （3）由于其它疾病忌用激素；如高血压病、糖尿病 、消化性溃疡、结核等； n 6、免疫抑制剂；激素治疗不佳，不愿切脾或脾切除 后疗效不佳；长春新碱、环磷酰胺、环孢菌素A； n 7、血浆置换术：急性ITP经各种治疗效果不佳，可 考虑大血浆置换。 n 8、大剂量丙种球蛋白： n 静脉输注大量丙种球蛋白，可封闭血小板表面的 抗原，以减少血小板的破坏。 n END *XQJBumf80%VOHzskd6-!TMFxqib3(ZRKCvog91&XPIAtme7+$VNGyrkc5)#TLEwpia3*YRJCung81%WOHAsld6+!UMFyqjb4)ZSKDwoh92*XQIBumf70%VOGzskd5-!TMExpib3(YRKCvng91&WPIAtle7+$UNGyb3(YRKCvng91&WPIAtle7+$UNGyrjc5)#SLDwpha2*YQJBunf80%WOHzsld6-!UMFxqjb4(ZSKDvoh92&XQIBtme70$VNGzrkc5-#TLExpia3(YRJCvng81&WPHAtle6+$UNFyrjc4)ZSLDwoha2*XQJBumf80%VOHzskd6-!TMFxqib4(ZRKDvog92&XPIAtme7+$VNGyJCung81%WPHAsle6+!UNFyqjc4)ZSLDwoha2*XQJBumf80%VOGzskd5- 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