对乳腺癌辅助化疗方案的思考

对乳腺癌辅助化疗方案的思考 问题1：CMF是否已过时？ CEF和CMF的比较-MA.5研究 NCIC CTG NCIC CTG MA-5MA-5 研究研究 研究人群 (n = 710) 随随 机机 化化 C 75 mg/m2 口服 第114天 E 60 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 500 mg/m2 静注 第1、8天 C 100 mg/m2 口服 第114天 M 40 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 600 mg/m2 静注 第1、8天 *预防性应用抗生素 Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 二组患者特征 Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 所有患者均为N+，约 40%的患者N+大于4个 Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 10年 Relapse-Free Survival HR = 1.31; 95% CI, 1.06 to 1.61; stratified log-rank, P = .007; stratified Wilcoxon, P = .005 Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 10年 Overall Survival HR = 1.18; 95% CI, 0.94 to 1.49; stratified log-rank, P = .085; stratified Wilcoxon, P = .047 DFS和OS的分层分析 Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 HER2/neu基因分析 HER2过表达患者的RFS和OS较差 Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11 HER2/neu基因分析 对于HER2过表达患者，CEF组的RFS 和OS显著优于CMF组 Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11 HER2/neu基因分析 无HER2过表达患者，CEF组的RFS和 OS与CMF组无显著差异 Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11 0.60.5 0.4 0.3 0.2 0.100.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.86 (212) 1.06 (201) 1.22 (202) 1.42 (200) 1.56 (201) 1.81 (200) 1.97 (185) Favours CEF Favours CMF P=0.0422 Gunnarsdottir K. et al. for DBCGDBCG. SABCS 2006 TOP2A TOP2A gene ratio Difference in 10-year DFS TOP2ATOP2A基因分析基因分析 Anthracycline Efficacy by TOP2A gene Status (CEF vs. CMF in MA.5) Disease Free Survival Overal Survival TOP2A geneHR+95% CIP-valueHR+95% CIP-value Amplified/ Detected 0.420.21-0.830.010.380.18-0.800.01 Normal 0.930.68-1.250.561.100.77-1.560.60 Adjusted for age, node status, ER status, surgical procedure, tumor size, HER2 status Test for interaction: p=0.09 for DFS; p=0.041 for OS OWeiley, et al for NCIC ASCO 2006 血液学不良反应 C CE EF F CMF CMF 3-4 3-4 级血液学不良反应级血液学不良反应 ( (n = 351)n = 351) (n = 359) (n = 359) 嗜中性粒细胞减少94.1%60.4% 发烧（中性白细胞减少） 8.5% 1.1% 血小板减少症 9.4% 3.7% *未使用集落刺激因子 Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 CEF组的血液学不良反应高于CMF组 非血液学不良反应 CEF CMF 3-4级非血液学不良反应 (n = 351) (n = 359) 恶心 13.4%3.1% 呕吐11.4%4.1% 腹泻 0.9% 2.2% 胃炎12.3%1.9% 脱发42.2%6.7% *未使用 5羟色胺拮抗剂 Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 CEF组的非血液学不良反应高于CMF组 迟发性不良反应 C CE EF-120F-120 CMF CMF 迟发性不良反应迟发性不良反应 (n = 351)(n = 351) (n = 359) (n = 359) CHF4 (1.1%)1 (0.3%) AML4 (1.1%)1 (0.3%) ALL1 (0.3%) 0 (0) Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005 CEF组的心脏不良反应和继发性肿瘤高于CMF组 EC和CMF的比较-比利时研究 比利时的比利时的IIIIII期临床期临床研究研究 研究人群 (n = 777) 随随 机机 化化 E 100 mg/m2 静注 第1天 每3周*8 C 830 mg/m2 静注 第1天 C 100 mg/m2 口服 第114天 M 40 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 600 mg/m2 静注 第1、8天 Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 E 60 mg/m2 静注 第1天 每3周*8 C 500 mg/m2 静注 第1天 三组患者特征 % Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 所有患者均为N+，约 40%的患者N+大于4个 患者完成治疗情况 大部分患者完成预定疗程数，高剂量EC组完成全部8个 疗程的人数略少于低剂量EC组。 Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 研究结果-中位随访4年的EFS和OS 高剂量EC组的EFS和OS与CMF组没有显著差异 Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 研究结果-中位随访4年的EFS和OS 高剂量EC组的EFS和OS显著优于低剂量EC组: 证实了 表柔比星的剂量效应关系。 Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 中位随访4年-不良反应 Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 EC组的呕吐，脱发和心脏不良反应高于CMF组 总结 l对于HER2/TOP2A过表达患者，CEF显著 优于CMF，而对于无HER2/TOP2A过表达 患者，两者无显著差异。 lEC与CMF无显著差异。 问题2：AC方案是否已淘汰？ AC和AC-T的比较 CALGB 9344 (n = 3170) NSABP B-28 (n = 3060) ACAC-TACAC-T 5-year DFS (%)65707276 5-year OS (%)77808585 RecurrenceP = 0.0023P = 0.008 MortalityP = 0.0064P = 0.46 CALGB 9344：10年随访结果 Daniel F. Hayes, et al. N Engl J Med 2007;357:1496-506. 对于HER2+的患者AC-T的DFS和OS优于AC，而对于 HER2阴性的患者两者没有显著性差异。 CALGB 9344：10年随访结果 Daniel F. Hayes, et al. N Engl J Med 2007;357:1496-506. 对于ER-的患者AC-T的DFS和OS优于AC，而对于 ER+的患者两者没有显著性差异。 总结 l对于HER2+患者，AC-T显著优于AC，而 对于HER2-患者，两者无显著性差异。 l对于ER-患者，AC-T显著优于AC，而对于 ER+患者，两者无显著性差异 问题3：密集方案是否优于 常规方案？ 密集剂量AC-T和常规AC-T的 比较-CALGB 9741 密集剂量AC-T： 2周 vs 3周 2周 vs 3周 CALGB 9741A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk AC q 3 wk T q 3 wk AC q 2 wk T q 2 wk 2周 3周 DFS by Dose Density (Q2 vs Q3) 11/30/2005 q2wk q3wk Disease-free survival Q2 n = 988 Events = 230p = 0.012 Q3 n = 984 Events = 278 2周密集AC-T方案的DFS 优于常规3周AC-T方案 OS by Dose Density (Q2 vs Q3) 11/30/2005 q2wk q3wk Overall survival Q2 n = 988 Events = 168p = 0.049 Q3 n = 984 Events = 202 2周密集AC-T方案的OS优 于常规3周AC-T方案 DFS by ER status log-rank P=0.68 研究结果-随访5年OS 95% CI, 45% to 58%; log-rank P=0.94 不良反应 密集剂量EC方案的恶心和呕吐高于CEF方案；密集剂 量EC组在使用了集落刺激因子的情况下，粒细胞降低 和粒细胞减少性发热少于CEF，但对血小板和血红蛋 白的影响仍然高于CEF。 CEF，密集剂量EC-T和 常规AC-T的比较-MA. 21 MA 21研究方案 l分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10) l外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性） l*加抗生素预防 l*加集落刺激因子和EPO支持 E C F* ACT ECT* C: 75mg/m2 1-14天 口服 E: 60mg/m2 1,8天 静注 F: 500mg/m2 1,8天 静注 E: 120mg/m2 每2周 静注 C: 830mg/m2 每2周 静注 序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 A: 60mg/m2 每3周 静注 C: 600mg/m2 每3周 静注 序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 每4周 结果 l2000.12-2005.4，共有2104为患者入选 l中位随访30.4个月 三组患者特征 CEF%（ n=701） EC-T%（ n=701） AC-T%（ n=702） 年龄 10 28 43 22 7 28 43 22 6 28 44 23 6 T分级 T1 T2 T3 T4 34 56 9 1 34 54 10 2 36 55 8 1 约3/4的患者为N+ 结果：无复发生存率RFS CEF 701 451 125 EC-T 701 441 101 AC-T 702 405 113 P = 0.001 (stratified) CEFCEF EC-TEC-T AC-TAC-T 2 yr4 yr 结果：不同方案RFS比较 治疗风险率 (95%可信区间) P值 EC-T和CEF0.89(0.64,1.22)0.46 AC-T和CEF1.49(1.12,1.99)0.005 AC-T和EC-T1.68(1.25,2.27)0.0006 不同方案RFS比较 l测试类型 风险率（95%可信区间） P值 ER阳性病例 lEC-T到CEF 1.06(0.65,1.72) 0.79 lAC-T到CEF 1.27(0.80,2.01) 0.29 lAC-T到EC-T 1.20(0.76,1.90) 0.39 ER阴性病例 lEC-T到CEF 0.78(0.50,1.20) 0.23 lAC-T到CEF 1.67(1.15,2.42) 0.007 lAC-T到EC-T 2.15(1.44,3.21) 0.0002 对于ER+患者，虽然CEF和密集剂量EC-T略好，但无统计学差异。 对于ER-患者，CEF和密集剂量EC-T显著优于常规AC-T。 而CEF和密集剂量EC-T没有显著性差异，无论激素受体状况如何。 毒副反应 CEFEC-TAC-T 发热 性中性粒细 胞减少 22.9%16.7%4.8% 迟发 性心脏毒性 1/2级 3/4级 34.9% 2.0% 28.0% 0.7% 21.5% 0.4% 急性血栓7.7%7.8%2.0% CEF和剂量密集EC-T的发热性中性粒细胞较少高于常规AC-T 由于CEF组和剂量密集EC-T组的表柔比星累积剂量都达到 720mg/m2, 其心脏毒性要高于使用了较低阿霉素剂量（阿霉素 累积剂量为240mg/m2)的常规AC-T方案，但是表柔比星仍然 显示出较低的心脏毒性 CEF和剂量密集EC-T组的急性血栓高于常规AC-T 毒副反应 CEFEC-TAC-T 白血病骨髓异常增 生综合症 4例急性粒细胞 性白血病 3例急性粒细胞 性白血病 1例急性淋巴细 胞性白血病 0 急性感觉神经病变 1/2级 3/4级 急性运动神经病变 1/2级 3/4级 25.7% 0.6% 3.9% 0.4% 65.8% 5.9% 7.5% 1.4% 64.1% 5.8% 6.3% 0.4% 类似的，由于CEF组和剂量密集EC-T组的表柔比星累积剂量 较高, 其继发性白血病要高于使用了较低阿霉素剂量的常规AC -T方案。 含紫杉醇的方案都表现出较高的神经毒性。 总结 l对于ER-患者，密集剂量AC-T优于常规剂 量AC-T，而对于ER+患者，密集剂量AC-T 和常规剂量AC-T无显著差异。 l对于ER-患者，密集剂量EC-T和常规CEF 显著优于常规AC-T ，而对于ER+患者，三 组无显著性差异。 l密集剂量EC与常规CEF无显著差异。 l密集剂量EC-T与常规CEF无显著差异。 问题4：联合还是序贯？ 密集剂量AC-T： 2周 vs 3周 2周 vs 3周 CALGB 9741A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk AC q 3 wk T q 3 wk AC q 2 wk T q 2 wk 2周 3周 DFS by Sequential vs Concurrent Rx 11/30/2005 Seq Con Disease-free survival Con n = 996 Events = 252p = 0.65 Seq n = 976 Events = 256 OS by Sequential vs Concurrent Rx 11/30/2005 Seq Con Overall survival Con n = 996 Events = 181p = 0.496 Seq n = 976 Events = 189 表柔比星联合或序贯紫杉醇或多 西紫杉醇治疗淋巴结阳性乳腺癌 ，III期临床研究 Deutsch M, Lambert-Falls R, Desch C, Zhou K, Perez E. Abstracts No: 2103, SABCS 背景 l比较表柔比星与紫杉类药物联合或序贯的 疗效和安全性 方案设计 ET (n=307) EC-T (n=309) 由医生决定选择T（紫杉醇）或D（多西紫杉醇） E 75mg/m2 T 175mg/m2 or D 75mg/m2 3W E 90mg/m2 C 600 mg/m2 序贯T 175mg/m2 or D 75mg/m2 3W 治疗情况 l共入组617例，ET组307例，EC-T组309例 lET组231例采用多西紫杉醇治疗，68例用 紫杉醇治疗 lEC-T组211例采用多西紫杉醇治疗，77例 采用紫杉醇治疗 l中位随访时间30个月 研究结果 EC-TETP 多西紫杉醇 79.2%82.3%0.4470 紫杉醇 86.9%77.6%0.2769 无病生存率无病生存率DFSDFS 无论使用紫杉醇还是多西紫杉醇，表柔比星和紫杉类 联合和序贯方案的DFS无显著差异。 研究结果 EC-TETP 多西紫杉醇 85.1%90.5%0.1020 紫杉醇 94%88.1%0.2794 总生存率总生存率OSOS 无论使用紫杉醇还是多西紫杉醇，表柔比星和紫杉类 联合和序贯方案的OS无显著差异。 不良反应 联合方案的骨髓毒性要高于序贯方案，多西紫杉醇组 的骨髓毒性要高于紫杉醇组。 心脏毒性 l在紫杉醇组有1例出现LVEF45，2例的 LVEF降低超过15%，但在经过3个月随访 后均恢复正常 l在多西紫杉醇组有2例LVEF45，8例LVEF 降低超过15%，但在经过6-9个月随访后均 恢复正常 似乎多西紫杉醇组的心脏毒性高于紫杉醇组。 总结 l联合和序贯方案的疗效无显著差异 l序贯方案的不良反应低于联合方案 问题5：蒽环+紫杉醇方案是否 优于蒽环方案？ AC和AC-T的比较 CALGB 9344 (n = 3170) NSABP B-28 (n = 3060) ACAC-TACAC-T 5-year DFS (%)65707276 5-year OS (%)77808585 RecurrenceP = 0.0023P = 0.008 MortalityP = 0.0064P = 0.46 CALGB 9344：10年随访结果 Daniel F. Hayes, et al. N Engl J Med 2007;357:1496-506. 对于HER2+的患者AC-T优于AC，而对于HER2-的患 者两者没有显著性差异。 CALGB 9344：10年随访结果 Daniel F. Hayes, et al. N Engl J Med 2007;357:1496-506. 对于ER-的患者AC-T优于AC，而对于ER+的患者两者 没有显著性差异。 Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2 5-FU 500 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2 F A C T A C R Every 3 weeks x 6 cycles BCIRG001 BCIRG001：TAC和FAC Miguel Martin, et al. N Engl J Med 2005;352:2302-13. BCIRG001：TAC和FAC Miguel Martin, et al. N Engl J Med 2005;352:2302-13. TAC方案对于N+1-3个和HER2+的患者显示出更好的 疗效，对N+大于4个的患者，两者没有显著性差异。 P=0.17 BCIRG001-不良反应 TAC的骨髓抑制 要显著高于FAC PACS 01 S U R G E R Y R 6FEC100 Fluorouracil 500 mg/m d1 Epirubicin 100 mg/m d1 Cyclophosphamide 500 mg/m d1 6 cycles every 21 days 3FEC100-3 Docetaxel 3 cycles of FEC 100 every 21 days followed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m d1 every 21 days Radiotherapy delivered within 4 weeks after the last chemotherapy cycle Tamoxifen 20 mg/day for 5 years prescribed in hormone-receptor positive post-menopausal women after chemotherapy 对于N+大于4 个的患者， FEC-D与FEC 无显著差异。 对于年龄小于 50岁的患者， FEC-D与FEC 无显著差异。 MA-21结果：不同方案RFS比较 治疗风险率 (95%可信区间) P值 EC-T和CEF0.89(0.64,1.22)0.46 AC-T和CEF1.49(1.12,1.99)0.005 AC-T和EC-T1.68(1.25,2.27)0.0006 密集剂量EC-T和CEF没有显著性差异。 总结 l对于HER2+患者，AC-T优于AC，而对于 HER2-患者，两者无显著差异。 l对于ER-的患者，AC-T优于AC，而对于 ER+患者，两者无显著差异。 l对于N+1-3个的患者，TAC优于FAC，而对 于N+大于4个的患者，两者无显著差异。 l对于N+1-3个的患者，FEC-D优于FEC，而 对于N+大于4个的患者，两者无显著差异。 l密集剂量EC-T与CEF没有显著差异。 问题6：表柔比星的合适剂量？ 比利时的比利时的IIIIII期临床期临床研究研究 研究人群 (n = 777) 随随 机机 化化 E 100 mg/m2 静注 第1天 每3周*8 C 830 mg/m2 静注 第1天 C 100 mg/m2 口服 第114天 M 40 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 600 mg/m2 静注 第1、8天 Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 E 60 mg/m2 静注 第1天 每3周*8 C 500 mg/m2 静注 第1天 比利时研究-中位随访4年的EFS 和OS 高剂量EC组的EFS和OS显著优于低剂量EC组: 证实了 表柔比星的剂量效应关系。 Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110 F 500 mg/m2 IV E 50 mg/m2 IV每3周 x 6疗程* C 500 mg/m2 IV F 500 mg/m2 IV E 100 mg/m2 IV每3周 x 6疗程* C 500 mg/m2 IV FASG 05研究 *禁止预防性使用集落刺激因子和抗生素 研究人群 (n = 565) 随随 机机 化化 2.Jacques Bonneterre, Henri Roch, et al. Epirubicin Increases Long-Term Survival in Adjuvant Chemotherapy of Patients With Poor-Prognosis, Node-Positive, Early Breast Cancer: 10-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2686-93. 2.Jacques Bonneterre, Henri Roch, et al. Epirubicin Increases Long-Term Survival in Adjuvant Chemotherapy of Patients With Poor-Prognosis, Node-Positive, Early Breast Cancer: 10-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2686-93. FASG 05研究-两组患者特征2 80%的患者N+大于4个 FASG 05研究10年随访结果 2.Jacques Bonneterre, Henri Roch, et al. Epirubicin Increases Long-Term Survival in Adjuvant Chemotherapy of Patients With Poor-Prognosis, Node-Positive, Early Breast Cancer: 10-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2686-93. FEC100的DFS显著优于FEC50 2.Jacques Bonneterre, Henri Roch, et al. Epirubicin Increases Long-Term Survival in Adjuvant Chemotherapy of Patients With Poor-Prognosis, Node-Positive, Early Breast Cancer: 10-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2686-93. FASG 05研究10年随访结果 FEC100的OS显著优于FEC50 FASG 05研究: 不良反应 血液学 嗜中性白细胞减少症* 25.211.1 发热或感染 3.40 贫血 0.80 血小板减少症 00 非学液学 脱发 78.820.1 恶心/呕吐* 34.723.3 胃炎 3.80 *禁止使用集落刺激因子或5-羟色胺拮抗剂 病人百分比 % F F