晚期肺鳞癌诊疗进展-董文 ppt课件

晚期肺鳞癌诊疗现状与展望 海南省人民医院 董 文 肺磷癌的印象 化疗 靶向治疗 免疫治疗 展望：潜在的靶点及靶向治疗药物 主要内容 肺磷癌的印象 化疗 靶向治疗 免疫治疗 展望：潜在的靶点及靶向治疗药物 主要内容 NSCLC发病率比较 仍然是晚期NSCLC的一个重要类类型 组织组织 学亚亚型与吸烟状态显态显 著相关 近20年肺癌主要组织组织 学 类类型已从鳞鳞癌变为变为 腺癌 组织组织 学类类型在非小细细胞肺 癌中作用日趋趋重要 免疫组组化可协协助疑难难病例 诊诊断 v 12509例 NSCLC回顾顾性 分析：鳞鳞癌主要见见于男 性患者，约约占总总体 NSCLC的39% 仍然是晚期NSCLC的一个重要类类型 Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. 在69%的肿肿瘤样样本中发现发现 PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶 信号变变异（EGFR扩扩增、BRAF突变变、FGFR扩扩增或突变变） 肺鳞癌基因型更为复杂 2012年癌症基因组图谱组图谱 研究报报道178例肺磷癌患者的全基 因组组分析结结果，发现发现 了可作为为靶点的基因或通路变变异 肺鳞癌基因型更为复杂 Nature，2012 l71肺鳞癌病人标本 lNGS和定量PCR检测突变和基因扩增 基因名称突变频率 TP5359.2% PI3KCA19.7% FGFR21.4 % HRAS2.8% APC 1.4% KRAS1.4% MET1.4% EGFR4.2% AKT11.4% PTEN1.4% SMAD41.4% KIF5B-RET1.4% FGFR31.4% 40.9% 的鳞癌患者存在联合基因突变， 表明了鳞癌患者基因型的复杂性 2013 ASCO 化疗 含铂双药仍是一线 治疗金标准 白蛋白紫彬醇+卡铂 多西他赛+奈达铂 靶向 EGFR 单抗 Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 抗血管生成药 恩度 Ramucirumab 免疫 PD-1抑制剂 Nivobumab Pembrolizumab PD-L1抑制剂 Atezolizumab Durvalumab 晚期非磷癌可 选的 治疗方案 局部治疗 化疗 含铂双药仍是一线 治疗金标准 白蛋白紫彬醇+卡铂 多西他赛+奈达铂 靶向 EGFR 单抗 Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 抗血管生成药 恩度 Ramucirumab 免疫 PD-1抑制剂 Nivobumab Pembrolizumab PD-L1抑制剂 Atezolizumab Durvalumab 晚期非磷癌可 选的 治疗方案 局部治疗 StudyDrugs# Pts %, St. IV %, ORR MST %, 1-YS Kelly,2001 SWOG 9509 Vnr/Cis Tax225/Cb 202 208 88 89 28 25 8 8 33 36 Schiller,2002 ECOG 1594 Tax135/Cis Gem/Cis Txt/Cis Tax225/Cb 292 288 293 290 89 86 86 86 21.3 21 17.3 15.3 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti,2002 ILCP Vnr/Cis Gem/Cis Tax225/Cb 201 205 201 81 81 82 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Belani,2002 TAX 326 Vnr/Cis Txt/Cis TxT/Cb 404 408 402 67 67 67 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 8-10月30-40%35% Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24 含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石 Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt: 泰索帝；Vnr:诺维本 JMDB：开创依据组织学分型进行NSCLC治疗先河 样本最大且入组1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双 盲、全球多中心的III期研究 Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551. 随随 机机 分分 组组 培美曲塞培美曲塞 (n=862)(n=862) 500 mg/m500 mg/m 2 2 IV IV 每每3 3周周 + + 顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m 2 2 第第1 1天天 吉西他滨吉西他滨 (n=863)(n=863) 1250 mg/m1250 mg/m 2 2 第第1 1、8 8天天 + + 顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m 2 2 第第1 1天天 随机因素随机因素 ECOG PS ECOG PS 分期分期 脑转移史脑转移史 性别性别 病理学类型病理学类型 ( (组织学组织学 Vs. Vs. 细胞学细胞学) ) 主要终点：OS非劣效 晚期NSCLC鳞癌一线治疗 吉西他滨/顺铂较培美曲塞/顺铂显著延长OS与PFS 白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究: CA031 IIIb/IV期NSCLC 未经过针对转移性 疾病的治疗 PS 0-1 N = 1,052 白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 第1, 8, 15天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 无需预处理 1:11:1 紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 地塞米松+抗组胺药预处理 分层因素: 分期 (IIIb vs IV) 年龄 (200分）肿肿瘤患者的生存期 结论结论 二 EGFR高表达与低表达患者中，西妥昔单单抗 联联合化疗疗的安全性相似 结论结论 三 疗疗效与安全性数据提示，化疗疗基础础上增加西 妥昔单单抗对对EGFR高表达患者的获获益/风险风险 比 优优于总总体意向治疗疗人群 SWOG S0819: 鳞癌亚组EGFR(FISH+)患者 使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS 5.4月 OS HR=0.85 95%CI:0.67-1.08 P=0.18 OS HR=0.56 95%CI:0.37-0.84 P=0.006 Herbst RS, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.01. 思考 EGFR FISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？ Hirsch FR, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.05. 值得期待！ 2015WCLC上， Hirsch FR教授大会主题发言汇报了 近期完成的SQUIRE研究探索性分析，结果一致提示 EGFR FISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程 中有预测作用。 SQUIRE: Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究 Necitumumab 800 mg D1, 8 吉西他滨 1250 mg/m D1, 8 顺铂75 mg/m D1 (N = 545) IV期肺鳞癌 PS 0-2分 (N = 1093) Necitumumab 800 mg D1, 8 吉西他滨1250 mg/m D1, 8 顺铂75 mg/m D1 (N = 548) 最多6个周期 PD PR/CR/SD 首要终点：OS OS延长1.6月PFS延长0.2月 EGFR表达200的患者OS获益更多； 然而OS仅提高1.6个月，且中位OS未超过1年； 2015年FDA批准用联合含铂化疗的一线治疗磷癌； 未纳入NCCS指南 二、TKI 治疗鳞癌患者 晚期NSCLC全身治疗 GFR基因敏感突变 不存在耐药基因 ALK融合 基因阳性 病理分型和分子遗传学特征 EGFR基因敏感突变和ALK融 合基因阴性或突变状况未知 EOCG 01分2分3分 含铂两药方案 非铂类两药联合 联合血管生成抑 制剂治疗 单药化疗 最佳支持 治疗 选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量 克唑替尼 GFR-TKIs 一线治疗 最佳支持 治疗 中国肺鳞癌患者的基因变异概况 最为常见的是FGFR1扩增、 EGFR扩增、 PI3KCA突变等 Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04. 对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法 肺鳞癌EGFR突变率低 NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7% 吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10% 肺鳞癌ALK阳性率极低 作者人种鳞癌的患 者数 ALK检测 方法 阳性率 1Jennifer M et al 1 Caucasian150RT-PCR, FISH 1（0.7%） 2Wu et al2Asian75FISH, IHC1(1.33%) 3Calio et al3Caucasian40FISH1(2.5%) 4Wang et al 4Chinese207RT-PCR, FISH 3(1.4%) 1.Human Pathology (2009) 40, 11521158 2.PLOS One 2013,8e70839 3.Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40 4.Journal of Experimenta 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9个月) Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O. 晚期NSCLC (N=669) (IIIB/IV期) 鳞癌 一线含铂两药4周期 ECOG PS 0-1 足够器官功能 阿法替尼 40mg QD (n=398) 厄洛替尼 150mg QD (n=397) R 1:1 治疗直至PD 或 出现不可接受的毒性 排除： 无PD患者 既往接受EGFR-TKI或抗体 活跃的脑转移，ILD 分层因素：东亚裔 vs. 非东亚裔 收集肿瘤组织用于相关性研究 基线、第8，12，16周以及随后每8周对肿瘤进行影像学评估 主要终点：PFS(中心独立影像学评估RECIST 1.1) 关键次要终点：OS 统计假设 ：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80) 次要终点：ORR, DCR, 肿瘤缩小, HRQoL, 安全性 OSOS的主要分析的主要分析 (N=795)(N=795) 中位随访18.4个月 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 036912151821242730 时间 (月) OS 28.2% 14.4% 36.4% 22.0% 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8) HR(95%CI)0.81(0.69-0.95) P值0.0077 PFSPFS：独立评估：独立评估 所有随机患者更新结果所有随机患者更新结果 (N=795)(N=795) 数据截止日：2015年2月2日 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8 0.2 0 0.6 0.4 0.0 369121518212427 PFS 时间 (月) 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1) HR(95%CI)0.81(0.69-0.96) P值0.0103 2016 V4 NCCN指南 不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗 三、抗血管生成治疗肺鳞癌 患者 REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLC Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段 Ramucirumab 10mg/kg +多西他赛75mg/m2,q3w N=628 治疗直至疾 病进展或毒 性不可耐受 安慰剂 +多西他赛 75mg/m2, q3w N=625 N=1253 病理学证实的IV期NSCLC 一线铂类基础化疗+/-维持治 疗后 ECOG PS 0/1 允许既往接受过贝伐珠单抗 治疗 R1:1 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673. REVEL研究:鳞癌亚组分析 PFS OS 获批转移性NSCLC二线治疗适应症 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673. NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. （%） III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %) NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP 肿 瘤 无 进 展 率 3.45m 6.45m NP+恩度 NP 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. 开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC FAS集（2717例） 临床分期 a：145例(5.34%) b：674例(24.81%) ：1898例(69.86%) 均为不能/不愿手术或放疗患者 联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40% 病理类型 鳞癌 841(30.95% ) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度IV期临床研究设计 恩度IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效 ORRCBR（临床获益率） 36.0% 83.3 % 肺鳞癌一线(95%CI) TTP8.167.34，9.32 MST16.8914.24,18.66 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度IV期试验：肺鳞癌一线TTP TTP,Time to Progression (疾病进展时间)； MST，median survival time（中位生存时间） 化疗 含铂双药仍是一线 治疗金标准 白蛋白紫彬醇+卡铂 多西他赛+奈达铂 靶向 EGFR 单抗 Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 抗血管生成药 恩度 Ramucirumab 免疫 PD-1抑制剂 Nivobumab Pembrolizumab PD-L1抑制剂 Atezolizumab Durvalumab 晚期非磷癌可 选的 治疗方案 局部治疗 研究设计 CheckMate 017 (NCT01642004;N=272) 关键入组标准： lllB/期 SQ NSCLC ECOG PS 0-1 既往接受过一种含铂化疗 治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本需 要进行PD-L1分析 随机分组 1：1 纳武单抗 3mg/kg iv Q2W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=135) 多西他赛 75mg/m2 iv Q3W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=137) 研究终点 主要终点 - OS 其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤PD-L1表达的疗效 - 安全性 - 生活质量（LCSS） 关键入组标准： lllB/期 non-SQ NSCLC ECOG PS 0-1 既往接受一种过含铂化疗 治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本需 要进行PD-L1分析 允许既往维持治疗 允许EGFR突变或ALK重排既往接受 TKI治疗 随机分组 1：1 纳武单抗 3mg/kg iv Q2W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=292) CheckMate 057 (NCT01673867;N=582) 多西他赛 75mg/m2 iv Q3W 直到进展或不可耐受的毒性 (n=290) 研究终点 主要终点 - OS 其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤PD-L1表达的疗效 - 安全性 - 生活质量（LCSS） Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016. 研究结果 Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访) Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016. 研究结果 Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访) Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016. 3期临临床研究CheckMate 017(鳞鳞癌)和 CheckMate 057 (非鳞鳞癌)证实证实 ：纳纳武单单抗在晚 期NSCLC中较较多西他赛赛具有更显显著的OS获获益 研究结论 CheckMate 017中鳞鳞癌患者的OS获获益与PD-L1表 达水平无关 CheckMate 057中非鳞鳞癌患者的OS获获益与PD-L1 表达水平相关 研究结论 研究结论结论 KEYNOTE-024 研究设计 关键研究终点： 主要终点： PFS（基于RECIST v1.1，ICR） 次要终点： OS，ORR，安全性 探索性终点：DOR M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 主要入组标准 初治IV期NSCLC PD-L1 TPS50% ECOG PS 0-1 EGFR突变/ALK基因重排阴 性 无未经治的脑转移 无需要系统治疗的自身免疫 性疾病 Pembrolizumab 200mg IV Q3W （2年） 含铂双药化疗 （46周期） R (1:1) N=305 16个国家，142个中心 Pembrolizumab 200mg IV Q3W （2年） PDa a 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准 含铂双药化疗方案选择 培美曲塞500mg/m2 卡铂 AUC 5或6， d1，q3w 培美曲塞500mg/m2 顺铂 75mg/m2 ， d1，q3w 紫杉醇200mg/m2 卡铂 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他滨1250mg/m2 d1、8卡铂 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他滨1250mg/m2 d1、8顺铂75 mg/m2 ，d1，q3w 仅适用非鳞 NSCLC 可选择培美曲塞 维持治疗 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 KENOTE-024: PFS与OS 事件 (N) 中位 (月) HR (95% Cl) P值值 Pembro (n=154)7310.30.50 (0.37-0.68) 0.001 化疗疗 (n=151)1166.0 事件 (N) 中位 (月) HR (95% Cl) P值值 Pembro (n=154)44NR0.60 (0.41-0.89) 0.005 化疗疗 (n=151)64NR 80% 72% 70% 54% 0369121518 0 20 40 60 80 100 OS (%) 时间 (月) 21 62% 50% 48% 15% 0369121518 0 20 40 60 80 100 PFS (%) 时间 (月) 由于pembrolizumab疗效优越 DMC建议停止该研究 PFS亚组分析 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 0.1110 Pembrolizumab更好化疗更好 HR(95% Cl) (N=305) 65岁 (n=141) 65岁 (n=164) 男性 (n=187) 女性 (n=118) 东亚 (n=40) 非东亚 (n=265) 0 (n=107) 1 (n=197) 鳞癌 (n=56) 非鳞癌 (n=249) 正吸烟 (n=65) 曾吸烟 (n=216) 未吸烟 (n=24) 50%-74% (n=113) 75%-100% (n=190) 含培美曲塞 (n=199) 不含配美曲塞 (n=106) 所有 年龄 性别 入组地区 ECOG PS 组织学 吸烟状态 PD-L1 TPS 化疗方案 0.50(0.37-0.68) 0.61(0.40-0.92) 0.45(0.29-0.70) 0.39(0.26-0.58) 0.75(0.46-1.21) 0.35(0.14-0.91) 0.52(0.38-0.72) 0.45(0.26-0.77) 0.51(0.35-0.73) 0.35(0.17-0.71) 0.55(0.39-0.76) 0.68(0.36-1.31) 0.47(0.33-0.67) 0.90(0.11-7.59) 0.48(0.29-0.80) 0.53(0.39-0.78) 0.63(0.44-0.91) 0.29(0.17-0.50) 垂直虚线代表全部人群的HR 截止日期：2016年5月9日 结论 对于晚期NSCLC的治疗，200mg Q3W是 Pembrolizumab的最佳剂量选择 结论 Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控 结论 晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1 TPS50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群 结论 Pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期 NSLC患者新的治疗标准 III期OAK研究设计 Atezolizumab 1200mg iv q3w 多西他赛 75mg/m2 iv q3w 局部晚期/转移性NSCLC 接受过1-2线化疗，包 括至少一次含铂治疗 任何PD-L1状态 N=1225例患者入组a R 1:1 进展或无临 床获益 进展 分层因素 PD-L1表达 组织类型 化疗线数 主要研究终点(入组前850例患者) ITT人群OS TC或IC PD-L1 1%患者的OS 次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safety a 预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OS TC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 总体生存，ITT（N=850） a 分层HR Atezolizumab (n=425) 多西他赛 (n=425) HR,0.73a (95% CI, 0.62,0.87) P=0.0003 至少随访=19个月 中位9.6个月 (95% CI, 8.6,11.2) 中位13.8个月 (95% CI, 11.8,15.7) 0369121518212427 时间 (月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%) Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 OS, PD-L1表达1%(TC和IC） TC0和IC0; 45% 患者 a 未分层HR，b P值用于表述目的 TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存. Atezolizumab (n=180) 多西他赛 (n=199) HR,0.75a (95% CI, 0.59,0.96) P=0.0205b 至少随访=19个月 中位8.9个月 (95% CI, 7.7,11.5) 中位12.6个月 (95% CI, 9.6,15.2) 0369121518212427 时间 (月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%) Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 OS, PD-L1表达 1%(TC或IC） TC1/2/3或IC1/2/3; 55% 患者 a 未分层HR TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存. Atezolizumab (n=241) 多西他赛 (n=222) HR,0.74a (95% CI, 0.58,0.93) P=0.0102 至少随访=19个月 中位10.3个月 (95% CI, 8.8,12.0) 中位15.7个月 (95% CI, 12.6,18.0) 0369121518212427 时间 (月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%) Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 OS, PD-L1表达50%(TC)或 10%(IC) TC3或IC3; 16% 患者 a 未分层HR，b P值用于表述目的 TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存. Atezolizumab (n=72) 多西他赛 (n=65) HR,0.41a (95% CI, 0