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12.20 标题醇提 -碱溶酸沉法制备橙皮苷 的 生产工艺设计 第一部分第一部分 查阅文献资料、收集产品信息（查阅文献资料、收集产品信息（30%30%） 1 陈皮的来源陈皮的来源 陈皮芸香科植物橘及其栽培变种的成熟果皮 2 2陈皮的化学成分陈皮的化学成分 2.1 挥发油多由单萜、倍半萜等萜类组成，以柠檬烯为主要成分，其它 还有松油烯、月桂烯、松油醇、蒎烯、蒎烯、异松油烯、芳樟醇、侧柏烯、 合金欢烯等。 2.2 类黄酮主要类型有黄酮、黄酮醇、黄烷酮、原花色素等。橙皮苷、新橙 皮苷、柚皮苷属于黄烷酮，为类黄酮糖苷，在陈皮、青皮、枳壳、枳实等柑 橘类植物果皮中含量最高。橘皮中还含有微量的特殊黄酮类物质多甲氧基黄 酮，为橘类所特有而其他蔬菜水果中至今尚未发现。FMS 属于低极性的脂溶 性物质，难溶于水，易溶于热乙醇、醋酸乙酯、乙醚、石油醚等有机溶剂。 2.3 其它成分橘皮中还包括少量生物碱、类胡萝卜素、维生素 C 以及微 量元素等。橙皮富含不溶性的纤维成分，其主要由果胶物质、纤维素以及富 含果胶多糖的不溶性膳食纤维组成， 3 3陈皮的药理作用陈皮的药理作用 3.1 升压作用 陈皮水溶性生物碱对大鼠有明显的升压作用,且在一定剂量范围内量- 效、时- 效呈线性相关,具有作用时间短、消除快的特点 。陈皮注射剂给猫 静脉注射后, 可迅速、显著改善猫的血液动力学参数, 主要表现为血压迅速 上升, 且脉压差增加, 心输出量增加, 左室内压及其最大上升速度均明显上 升, 而左室舒张末期压有明显下降, 血管总外周阻力在给药后1 2min上升, 5min后则有明显下降。 陈皮能显著降低血脂, 显著减轻肝细胞的脂化程度, 有明显的降脂、预 防动脉硬化及抗血液高凝状态作用, 药效优于安妥明。降脂机理为抑制胆汁 酸重吸收, 阻断胆汁酸的肝肠循环, 促进体内胆固醇大量转化为胆汁酸; 直 12.20 接干扰脂肪和胆固醇的吸收; 抑制胰脂酶活动, 增加三酰甘油从粪便中排出, 从而降低血浆中三酰甘油水平 。 3.2 抗血小板聚集作用 吉中强等观察11种调脂中药材对大白鼠血小板聚集、红细胞聚集及变形 的影响, 研究结果显示, 包括陈皮在内的11 种调脂中药均能抑制大鼠血小 板聚集, 并具有降低血红细胞聚集作用。陈皮在体外具有抗人血小板聚集作 用, 其作用与阿司匹林相当。 3.3 抗氧化、抗衰老 大量的研究表明, 陈皮提取物有明显的清除自由基、羟自由基和抗脂质 过氧化作用,对自由基引起的细胞膜氧化损伤有保护作用 , 并能抗衰老、增 强生命活力。苏丹等 研究发现, 陈皮不但能延长果蝇的平均寿命, 还能延 长果蝇最高寿命,且对雌蝇的延寿作用优于人参皂苷。 3.4 强心、抗休克作用 以陈皮中的微量元素硒给豚鼠心室灌流, 可使心肌动作电位幅度明显延 长,还可拮抗F-灌流引起心肌细胞膜电位降低, 兴奋性降低, 复极时间缩短 等生理异常现象 。 3.5 抗过敏作用 陈皮可迅速解除卵白蛋白引起的兔离体回肠过敏性收缩; 其水提物 和 挥发油可显著抑制致敏家兔肺组织释放SRS- A, 陈皮抗过敏机制可能是抑制 过敏介质释放的某个环节或直接对抗过敏介质 。 3.6 抗肿瘤作用 陈皮提取物对小鼠移植性肉瘤和肝瘤具有明显的抑制作用 ，对艾氏腹 水癌的延长生命作用无显著性差异，对癌细胞增殖周期S期细胞作用不大, 具有促使癌细胞凋亡的作用, 抗肿瘤作用的有效成分为甲氧基黄酮。 3.7 抗紫外线辐射 12.20 橙皮苷能防止紫外线引起皮肤细胞脂质过氧化而导致的红斑和皮肤癌, 它是防晒化妆品的天然原料。 3.8 祛痰平喘作用 陈皮挥发油能松弛豚鼠离体支气管平滑肌,其水提物和挥发油均能阻断 氯化乙酰胆碱、磷酸组胺引起的支气管平滑肌收缩痉挛。具有平喘、镇咳和 抗变应性炎症的作用 。 3.9 神经、内分泌系统作用 橙皮苷可抑制蛋白非酶糖基化, 明显减轻糖尿病肾小球系膜增生和基底 膜增厚现象, 改善运动神经传导速度, 减轻神经脱髓鞘等病理改变,在预防 糖尿病肾脏和神经系统并发症方面, 具有阳性药物氨基胍相似的作用 。橙 皮苷还能调节雌激素水平, 用于因雌激素不平衡引起的疼痛、炎症和肿胀 。 3.10 消化系统作用 陈皮水煎液对唾液淀粉酶活性有明显的促进作用, 这是陈皮理气健脾作 用的实验依据 。陈皮水煎剂对胃复安所致的胃排空具有加强作用,促进肠胃 的排空可能与胆碱能 M 受体有关 。 参考文献参考文献 1 Flynn EH.Cephalosporins and penicillins.Chemistry and Biology，1972，NewYork：183 2 刘裕昆.头孢菌素族抗生素.新医学，1982，13(12)：635638 3 磺胺、抗菌素性能疗效调查组.先锋霉素.中国学术杂志电子出版社， 2009：2125 依据 得分 评分教 师 第二部分第二部分 实际操作考核（实际操作考核（40%40%） 12.20 1 1、小试工艺筛选验证、小试工艺筛选验证 实验操作步骤实验操作步骤数据处理数据处理 1、陈皮预处理，干燥 的陈皮粉碎至 12mm 2、称取 30g，加入 0.002moI/L 的稀盐 酸，在室温下搅拌 30 分钟，重复用 0.002moI/L 洗涤两 次。 3、挥干后，置于 20 倍 量的去离子水中， 用盐酸调节 PH 值为 2，在 8590提取 1 小时，过滤，滤渣 作为提取橙皮苷所 用 4、提取：滤渣烘干， 用 10 倍量在 90%乙 醇回流提取 2 小时， 过滤，除去滤渣， 滤液回收乙醇 5、酸沉淀：上述浓缩 加盐酸调节 pH 值 至 4，静置过夜，离 心分离得到粗橙皮 苷 6、精制陈皮苷：取粗 品加入乙醇和 0.1% 氢氧化钠使其完全 溶解，过滤，滤液 中加入盐酸调节 PH 值至 4，在静置过夜， 过滤得白色晶体， 烘干，即得静置橙 皮苷 配了 250ml 的稀盐酸 C1*V1=C2*V2=0.002moI/L*250ml12moI/L=0.04 用了 150ml 在室温下搅拌了 30 分钟，分别用了 50ml 的稀盐酸来洗涤 加入 600ml 的蒸馏水 滤渣：10.9g 滤液：500ml 加入乙醇：300ml 滤渣：10.9g 滤液：200ml 滤液:15ml 橙皮苷粗品：9.8g 加了 200ml 乙醇和氢氧化钠 后加盐酸和氢氧化钠调节 pH 值，加了 300ml 最后的精品橙皮苷：3.5g 2、模拟药厂设计、模拟药厂设计 12.20 2.1 前处理 2.1.1 常剥成数瓣，基部相连，有的呈不规则的片状，厚 14mm。外表 面橙红色或红棕色，有细皱纹及凹下的点状油室；内表面浅黄白色，粗糙， 附黄白色或黄棕色筋络状维管束。质稍硬而脆。气香，味辛、苦。广陈皮： 常 3 瓣相连，形状整齐，厚度均匀，约 lmm。点状油室较大，对光照视，透 明清晰。质较柔软。 2.1.2 洗药 将药材投入洗药机内，放水，浸洗一定时间取出。 2.1.3 切片 药材投入机械切药机内，设置切片厚度为 12mm 之间，不可太薄，以 免影响提取液的过滤。 2.1.4 投药 将处理好的药物一部分放入仓库储藏，一部分投入提取罐进行提取。 2.2 陈皮有效成分的提取与浓缩 2.2.1 碱-醇提酸沉法 2.2.1.1 工艺流程 陈皮粉末 50g加入 pH 值 13 的乙醇NaOH 溶液 200mL温浸提取 减压抽滤滤液用 HCl 调节 pH 值静置结晶减压抽虑洗涤提取物至 洗涤液无色70恒温烘干称重得到提取物。 2.2.1.2 该方法的评价 2.2.1.2.1 浸提时间对橙皮苷含量的影响 提取时间过长，受热过久， 导致部分橙皮苷分解， 使橙皮苷的产量下 降。应选择在 2.53hr 最好。 2.2.1.2.2 浸提温度对橙皮苷含量的影响 随着温度升高橙皮苷含量会逐渐增加， 70时溶液浸提效果最好，温 度继续升高时， 浸提效率将降低。且温度继续升高成品颜色发黑，溶出的 非橙皮苷成分增加。 2.2.1.2.3 乙醇浓度对橙皮苷含量的影响 随着乙醇浓度增大高橙皮苷含量会逐渐增加， 65时溶液浸提效果最 12.20 好， 浓度继续增大时，浸提效率将降低。原因可能是乙醇浓度高， 溶液所 含的水份减少， 不能充分浸入到枳实里， 提取率下降。 2.2.1.2.4 酸沉 pH 值和静置时间对橙皮苷含量的影响 pH 值为 7 时产物中橙皮苷含量最高，整个静置结晶时间达到 8h 以上 橙皮苷析出速率减慢,10h 可认为产物中橙皮苷基本析出完全。因此， 用乙 醇NaOH 溶液按正交表设计提取后， 选择加 HCl 调节 pH 值为 7 和静置 10h 结晶。 2.2.2 热水提取法 2.2.2.1 工艺流程 陈皮粉碎加3 4倍水煮沸30m in左右压榨过滤滤液真空浓缩至 原液浓度的3 5 倍低温( 03 ) 静置结晶析出类黄酮过滤分离 类黄酮粗品用热水或酒精纯化类黄酮纯品。 2.2.2.2 该方法的评价 此方法操作简单该工艺简单, 但产物杂质多, 纯度低, 收率低。 2.2.3 乙醇或甲醇法 2.2.3.1 工艺流程 陈皮粉碎用95% 的乙醇或甲醇在85水浴中提取三次, 每次1 h 过滤滤液回收有机溶剂盐酸调节pH至4静置过夜过滤粗橙皮苷 重结晶 橙皮苷 2.2.3.2 该方法的评价 此方法中所得橙皮苷的纯度较高达94.7%, 但工艺比热水提取法复杂, 成本相对较高。该工艺生产周期长, 对热敏性成分破坏大,提取率低, 溶剂 残留严重。另外, 提取过程还可以用超声强化, 提高收率。 2.2.4 层析法 2.2.4.1 工艺流程 陈皮 粉碎 热水 浸提 滤液 钙盐沉淀 提取液装柱 孔 吸附树脂前处理装柱树脂柱水洗去杂洗脱浓缩干燥精制橙皮 苷 2.2.4.2 该方法的评价 12.20 超临界CO2 萃取、膜分离技术、柱层析技术都是比较先进的分离方法。 其中, 超临界CO2 萃取技术适用范围窄, 可应用于脂溶性成分的萃取, 对 极性大的分子萃取效率低; 膜分离技术能保持被提取成分的活性, 能耗低, 选择性强, 但清洗困难。 柱层析技术可根据生产需要选择吸附剂完成离子交换、凝胶吸附等多种 提取、分离、纯化等单元操作, 适用范围广, 尤其在活性成分的提纯方面, 有较大的优势。所以, 在保健食品中, 柱层析技术可用于功效成分的分离、 分析和产品监控, 现在已经广泛应用于化学、化工、食品、医药、生化、环 保等许多领域。 大孔吸附树脂吸附分离工艺是对植物提取工艺影响大, 带动面最广的技 术之一。该工艺操作简便,成本较低, 树脂可反复使用, 适合工业生产, 具 有很强的推广应用价值, 将对植物提取技术的跳跃式进步起到促进作用,显 示了巨大的发展潜力和良好的发展前景。 2.2.5 超声辅助提取法 2.2.5.1 工艺流程 橘皮预处理超声辅助提取过滤浓缩调节滤液pH值静置过夜 过滤粗橙皮苷5 2.2.5.2 对该方法的评价 超声波提取主要包括空化效应、机械效应、热效应等。此提取和结晶工 艺简单，经济，稳定，高效，可尝试工业化生产6。吴洪文12等采用超声提 取法通过正交实验对枳实的提取工艺条件进行优化。实验结果显示，最佳工 艺：20 mL 100%的甲醇，超声提取15 min。在相同的条件下，超声法提取橙 皮苷含量为28.62 mg/g，高于甲醇回流法提取（橙皮苷含量为23.81 mg/g）。 说明用超声方法进行提取比较完全且操作简便省时。超声波提取以其提取温 度低、提取率高、提取时间短，易工业化的独特优势被应用于橙皮苷的提取。 3 3 生产工艺流程生产工艺流程 3.1 总流程 前处理 醇提 质控 12.20 陈皮药材 提取 浓缩 精制 橙皮苷 精品 3.2 陈皮粗品生产工艺路线 3.3 橙皮苷精品工艺流程 粗品溶解粗品溶解 碱性乙醇 滤液滤液 调 PH 值，静置取样取样 包装包装 待检品库待检品库 合格品库合格品库 干燥干燥 回收乙醇乙醇提取稀酸处理 陈皮药渣提取液浓缩液 24hr 静置 粗橙皮苷包装产物 取样检验 入库 橙皮苷粗品橙皮苷粗品 库房库房 12.20 图例图例： 表示表示 10 万级洁净区万级洁净区 4 4、生产工艺设计、生产工艺设计 4.1 工艺流程 橙皮苷药材提取醇沉脱色浓缩干燥橙皮苷粗品 4.2 制药厂的总体设计 药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice，GMP)是药品生产 和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响 成品质量的关键工序，是世界各国制药行业普遍遵循的原则。制药企业的 GMP 认证，严格来讲是由车间、厂房、设备等硬件的达标和各种管理标准、 措施等软件的完善共同构成的。 4.2.1 总体设计原则 4.2.1.1 厂区宜在大气含尘浓度较低、自然环境较好的区域；厂房与交通 干道之间距离不宜小于 50m。 4.2.1.2 “规范”强调厂区内应尽可能减少露土面积。减少露土面积主要 是采用不易起尘的道路，用草皮覆盖道路以外部分。 4.3 车间布局和原则 4.3.1“规范”中对制药车间的设计要求中重点要解决药品生产中的交叉 污染问题和混杂问题。要求洁净区的主体结构不宜采用内墙承重；在洁净区 应设置技术夹层或技术夹道，用以布置送、回风管和其他管线。 4.3.2 工程设计中除解决上述重点问题外尚不可忽视各专业间的协调问题， 4.3.3 在有窗厂房设计中宜设置周圈封闭外走廊，这种安排的优点是在洁 净生产区外有一个起环境缓冲作用的外走廊，它不仅对洁净区的温、湿度为 一缓冲地带，而且对防止外界污染也是非常有利的。厂房应按生产工艺流程 及所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流，流程顺畅、短捷、不交 叉。若无特殊工艺要求，一般固体制剂车间生产类别为丙类，耐火级别为二 级。洁净区洁净级别 30 万级，温度 1826，相对湿度 45%65%。洁净区 设紫外灯，内设置火灾报警系统及应急照明设施。级别不同的区域之间保持 12.20 510Pa 的压差并设测压装置 4.4 物料衡算及设备选型 4.4.1 生产任务 每年大概生产大约 300 吨，每天工作 8 小时，每天 1 班，除去节假日每 年工作 300 天，日提取陈皮药材 1 吨。 4.4.2 提取车间物料衡算 物料用量生 产 设 备数量备注 陈皮1000kg999kg药材 水2.5L2.5L废水 药材999kg998kg干药 材 干陈皮998kg997kg陈皮 粉 陈皮粉997kg 蒸馏水20L897kg滤渣 10L滤液 滤渣997kg887kg滤渣 乙醇5L6L滤液 氢氧化 钠 5L4L乙醇 650kg粗橙 皮苷 350kg产量 554kg系统 损耗 32L合 计5L 27L 乙醇 废液 洗药机 烘干箱 打粉机 中药搅拌机 浓缩提取机组 回流机组 酸沉淀 浓缩提取 烘干 精品橙皮苷 12.20 4.5 设备总表 名称生产厂家容量 型号 洗药机南京彩涂机 械设备有限 公司 8001000kgXY-900A2 台 打粉机江阴市优协 机械有限公 司 100800kg/h40B3 台 中药搅拌机常州市荣谨 干燥设备有 限公司 1、5m315003 台 提取浓缩机 组 康钰公司500LRTN300L1 台 中药材烘干 箱 南京彩途机 械设备有限 公司 240kgCTC15 台 回流机组上海辉展机 械设备有限 公司 100lHZ-TNG-1003 台 离心机张家港市离 心机厂, 100ml100ml*42 台 储罐广州市建玻 化建有限公 司 15（m3）DN2600X3050mm5 台 4.6 车间工艺平面设计图 整个车间长 49m，宽 42m。考虑到醇提、醇沉、浓缩收酒精、酒精精馏 等区域防爆，故需将一层精馏区，二层、三层除净药材库、楼梯、电梯外均 设计为防爆区。 4.7 辅助设施设计 4.7.1 辅助设施 辅助设施即：与生产无直接的关系，但是服务于生产的设施。通风设施， 12.20 在中药前处理车间注意粉尘和微粒的处理；在提取液浓缩区域，因为温度很 高，蒸汽的应用注意蒸汽的排出；药渣排出时也应注意通风。 4.7.2 环境保护与三废处理 三废是指工业生产中的废气、废水和废渣。中药提取操作会产生大量三 废，这些物质多是有毒有害的，不能直接排出，因而需要我们进行特殊处理。 4.7.3 安全保护 4.7.3.1 职业安全卫生 涉及的有毒有害物质，毒害威胁程度，预防及解救方法。涉及除尘除烟 工序，注意通风和个人防护。 4.7.3.2 安全操作 涉及一些高温高压设备，如提取罐、三效浓缩器应该安全操作，注意规 范，防止烫伤、灼伤。有些负压、高压操作，注意压力变化，防止爆炸。有 些高用电设备，注意接地用电安全。 12.20 4.8 药厂及车间平面设计图 药厂总平面设计图（原料药）药厂总平面设计图（原料药） 图上距离：长：12cm 宽：6cm 原料药提取车间平面设计图原料药提取车间平面设计图 物缓冲 行政楼质 检 楼 动物房动力车间 食堂 员工宿舍 喷泉 雕 速 塑 提取车间 回 收 原料 成品 人流和物流 物流 人流 花园 绿化带 空 调 机 房 配电 室 洗涤 灯检 暂 存 印字包装 休 息 室 女更 男更 提取 配电准备 包材 质监缓冲 灭菌 （内） 灭菌 外 冷 却 干 燥 浓 配 回 流 过 滤 粗洗 精洗 12.20 图上距离：长：12cm 宽：7cm 得分评分教 师 第三部分第三部分 基本写作及应用（占基本写作及应用（占 30%30%） 心得体会心得体会 三年的大学时光匆匆而过，这个专业因父母的原因才来就读，我是非常 怨恨医学所有专业的，觉得读医非常受苦。通过三年的学习，我慢慢喜欢上 这个专业，为了以后能当上一名优秀的药师，现在所有的苦，都值得。在三 年大学生活和社会实践使我在思想认识、业务知识和专业技能方面都有了很 大的提高。使我掌握了深厚的药学专业知识，我不仅学习了药物化学，药物 分析，药理学，药剂学等专业知识，还学习了其它的基础医学知识，还积极 在课外的实践和实习中，提高自己的操作动手能力和技术。让我为以后的药 师工作打好良好基础。在三年的大学时光我还在存在很多不足，专业只是还 不够，希望在以后的工作中得以提升。 即将准备毕业的我，做的毕业设计是：醇提 -碱溶酸沉法制备 橙皮苷生产 工艺设计 ， 我这个工艺的流程比较复杂（陈皮粉末 50g加入pH 值13 的乙醇 NaOH 溶液200mL温 浸提取 减压抽滤 滤液用HCl 调节pH 值静置结晶 减压抽虑 洗涤提取物至洗涤液无 色70恒温烘干 称重得到提取物） 。这三天的收获不小，虽然很累，但很充实，我觉 得是大学生活与学习中最有意义和价值的三天。在毕业设计不但体验了药厂小试工艺 的实 验，还学习到了整个药企运作的认识，药厂平面设计图的设计标准，还对药品生产质量管 理规范系统学习。 药厂面临着严峻挑战，要求进一步深化科技体制改革，以市场为导向， 加快科技开发、成果转化及推广，对动荡的市场、低薄的利润、苛刻的产品 和环保问题做出及时反应。利用生产数据库，使领导和生产管理职能部门提 高水平和分