正确认识糖尿病患者的强化治疗孙宁玲

正确认识糖尿病患者的 强化治疗 北京大学人民医院 孙宁玲 强化降糖对于心血管疾病患者 利大于弊利大于弊 已有临床研究得出心血管 收益的重要启示 UKPDS：糖尿病领域里程碑式的研究 1977年启动，1998年发表主要结果，治疗的平均时间是11年 ，耗资3860万美元 来自英国的23个糖尿病中心5102例病人 观察强化血糖治疗（FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%）是否能减少患者病 死率和改善生活质量 强化治疗与常规治疗间HbA1c相差0.9% Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837 9 8 7 6 6.2% 正常值上限 0 0369 随访年 1218 传统治疗 强化治疗 7.4 6.6 8.4 7.5 8.7 8.1 Median A1C (%) (7.9%(7.9% v vs 7.0% )s 7.0% ) UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12 UKPDS流行病学分析:HbA1c降低1%的获益 21% 全部并发症 14% 14% 12% 37% 糖尿病相关死亡 总死亡率心肌梗死 卒中微血管病变 21% 1型糖尿病控制及并发症试验 Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) 1441例1型糖尿病 为期10年 强化治疗组较常规诊疗组 严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义 DCCT：常规组与强化组血糖 常规组与强化组血糖差异：1.8% 强化：7.1% 常规：8.9% ADA 2005, 13 June, San Diego. DCCT长期随访: 血糖控制达标显著降低心脑血管危险 心血管事件 非致死性心梗、 卒中和心血管死亡 42% 57% 相对危险降低（%）（95%CI） P=0.016 P=0.018 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 强化组血糖控制目标： 餐前血糖：3.9-6.7 mmol/L 餐后血糖峰值： 10.0 mmol/L 平均随访: 17年（获益60） DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响 全部事先定义的心血管终点相对危险下降 42，P0.02 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53 非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57，P0.02 阿卡波糖对IGT人群发生心血管事件 相对风险的影响：STOP-NIDDM 研究 Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003 阿卡波糖 安慰剂 (n = 682) (n = 686) 危险比(95% CI)p-值 冠心病 心肌梗死 1*120.09 (0.01 - 0.72) 0.0226 心绞痛5120.45 (0.16 - 1.28) 0.1344 血管成形手术11200.61 (0.29 - 1.26) 0.1806 心血管死亡120.55 (0.05 - 6.11) 0.6298 充血性心衰02- 脑血管事件/中风240.56 (0.10 - 3.07) 0.5061 外周血管病111.14 (0.07 - 18.29) 0.9255 任何心血管事件15*320.51 (0.28 - 0.95) 0.0326 *发生一特别心血管事件受试者的数目 *发生任一心血管相关事件受试者的数目 研究人群倾向 阿卡波糖 倾向 安慰剂 6.11 3.07 18.29 00.51.01.52.0 阿卡波糖对心肌梗死发生率的影响 临床心肌梗死人数1120.0226* 无痛心肌梗死人数170.0390* 总心肌梗死人数2 19 0.0002* 阿卡波糖 (n = 682) 安慰剂 (n = 686) * *根据根据CoxCox比例危险率模型比例危险率模型 * * 根据根据 2 2 检验检验 P值 Adapted from: Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003 ACCORD研究: 非致死性心梗发生率降低 观点 强化降糖对心血管患者 的预后是有利的 流行病学证据显示: 血糖是心血管疾病的重要危险因素 高血糖增加心血管疾病危险因素发生风险 糖尿病空腹血糖受损 糖耐量正常 血脂异常患病率血脂异常患病率 糖尿病非糖尿病 高血压患病率高血压患病率 高血糖增加高血压发生风险高血糖增加血脂异常发生风险 Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136. 血糖水平与心血管并发症呈线性相关 95783名受试者随访12.4年，发生3707件心血管事件 Diabetes Care. 1999 Feb;22(2):233-40 Relative Risk for CVD Events 高血糖显著增加心血管事件发生风险 事件数/百人年 无心梗史人群有心梗史人群 事件数/百人年 心肌梗死 心肌梗死 卒 中 卒 中 非糖尿病 糖尿病 Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34. EastWest研究: （n2194）（n238） EAST-WEST: 糖尿病是冠心病的等危症 Haffner et al. N Engl J Med. 1998 7年心肌梗死发生率 (%) 非糖尿病患者 (n=1373) 糖尿病患者 (n=1059) 3.5% 18.8% 20.2% 45.0% DM=糖尿病 MI=心肌梗死 No DM, No MINo DM, +MI+DM, No MI+DM, +MI 血糖 即使不达糖尿病诊断标准，也是心血管疾 病死亡率的持续危险因素 入院时血糖 预测无糖尿病的心梗患者的发病率和死亡率 46810 3 2.5 2 1.5 1 12 相对危险 2小时葡萄糖 (mmol/l) (Coutinho et al Diabetes Care 1999, 22: 659) (Norhammar et al Diabetes Care 1999, 22: 1827) 100 80 60 40 20 0 无事件存活率 (%) 2P = 0.0029 (对数秩检验) P-葡萄糖 中位数 P-葡萄糖 中位数 7.4 mmol/l 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 月 95783名受试者随访12.4年，发生3707件心血管事件 血糖水平与心血管并发症呈线性相关 RR 1995-1998 =1.42RR 1995-1998 =1.42 RR 1999-2002 =1.31RR 1999-2002 =1.31 1995199519961996199719971998199819991999200020002001 2001 2002 2002年年 死亡率 (%) 3030 2020 1010 0 0 不伴不伴 伴伴 AMI患者1年死亡率的时间变化 来自瑞典国家登记处的MI患者 伴糖尿病 (n= 14 873) 和不伴糖尿病 (n=50 009) 糖尿病糖尿病 (Norhammar et al Heart J 2007; 93:1577 ) 糖尿病 非糖尿病 糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率 十年冠心病死亡率（/1000人） Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444. 糖尿病 非糖尿病 110 120 130 140 150 160 4 5 6 7 收缩压（mmHg） 血脂（mmol/L） 80 60 40 30 10 5 80 60 40 30 10 5 n347978 随访12年 观点: 血糖是心血管疾病的重要危险因素 是应当有效干预的 ACCORD/ADVANCE研究 又使强化降糖是否获益 面临巨大的挑战 强化组与常规组 一级终点无显著性差异 N Engl J Med 2008;358:2630-33. 一级终点：心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中 ACCORD 研究 强化组任意原因死亡高于常规组 糖尿病患者 强化治疗还有没有希望？ 影响到强化降糖获益的因素是什么？ 心血管高危人群（老年、冠心病） HBA1c降的过快、过低出现的低血糖 两组在4个月内HbA1c迅速下降 强化组： 8.1%降至6.7% 常规组： 8.1降至7.5% N Engl J Med 2008;358:2630-33. ACCORD 研究 强化组 vs 常规组 Alc水平（中位数）6.4% vs 7.5% 药物联合情况（联合服用3-5种降糖药物）70% vs 45% 使用胰岛素情况77% vs 55% 口服药与胰岛素联合情况62% vs 18% 严重低血糖(需要药物治疗的低血糖事件)10.5% vs 3.5% 体重增加(10公斤以上)28% vs 14% ACCORD 研究 强化 常规 总体从未发生低血糖 事件 发生低血糖事件 强化 血糖治疗 1.4/年 （257例死亡） 1.3/年 （223例死亡） 2.8/年 （24例死亡） 标准 血糖治疗 1.1 /年 （203例死亡） 1.1/年 （186例死亡） 4.9/年 （17例死亡） 风险 （95CI） 1.22 （1.011.46） 1.24 （1.021.50） 0.54 （0.30.96） 发生过严重低血糖事件的受试者死亡的可能性更大 ACCORD 研究 低血糖患者冠心病死亡率显著升高 以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究 Fisman EZ, et al. Eur J Cardiov