进展期胃癌化疗方案的优化

进展期胃癌化疗方案的优化 证据、优化与个体化探索 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 沈 琳 2010年 3月于杭州 目前胃癌化疗药物 p氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU, capecitabine, S-1 p 紫杉醇类：紫杉醇、多稀紫杉醇。 p铂类：DDP、OXA（oxaliplatin） p蒽环类：EPI p 拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11), HCPT p靶向治疗药物: Herceptin，AVASTIN, C225, Randomized Phase III Study In First Line For AGC StudyRegime n NRR (%)pOSp V325 2006 DCF CF 103 105 38.7 23.2 .01210.2m 8.5m .0064 Kang Y 2006 XP FP 160 156 41 29 0.0310.5m 9.3 m 0.27 S. Al-Batran 2006 FLO FP 98 102 34 27 0.0125.7(TTP) 3.8 0.081 Wasaburo 2008 S-1+PDD S-1 145 150 54 31 .00213.0m 11.0 m .04 J Ajani 5FU+PDD S-1+PDD 508 521 24.2 22.5 NS7.9m 8.6m NS Cunningham 2008 ECF ECX EOF EOX 249 241 235 239 40.7 46.4 42.4 47.9 NS9.9 m 9.9 m 9.3m 11.2 m NS 胃癌化疗存在的临床问题 三药同时联合高效、高毒！ 卡培他滨成为口服氟尿嘧啶类药物的代表，以及联 合方案的基础，但仍多与顺铂联合 XP成为共识方案，是靶向药物联合基础以及对照方 案 与卡被他滨联合应用，疗效提升空间仍然很大，一 线方案仍待优化 如何优化方案 1+1=2 1+12 从临床到基础 序贯 一线选择 N N HN F O O O HOOH O HN N F O O HOOH O HN N H F O O TP DPD Anabolic pathway Tumor 5-DFUR 5-FU TP : Thymidine phosphorylase DPD : Dihydropyrimidine dehydrogenase FUPA FBAL FUH2 (inactive) Xeloda Growth inhibition F H H H HN N H O O Factors that affect Xeloda Efficacy The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD. DPD exists in various types of human cancers P = 0.0164N.S. Drug sensitivity to Xeloda Drug sensitivity to Xeloda vs.vs. TP/DPD expression TP/DPD expression in human cancer in human cancer xenograftxenograft models (24 tumor lines) models (24 tumor lines) S : Sensitive line (50%TGI), R : Insensitive line 1000 100 10 (g 5-FU produced/mg protein/hr) TP S R DPD 1000 100 10 1 (pmol 5-FUH2 produced/mg protein/min) S R (dThdPase/DPD) TP/DPD 100 10 1 0.1 P = 0.0015 S R Possibility for patient selection based on TP/DPD ratio 05101520 050100150200 * (mg/kg) Exp.1 Control Taxol Taxotere Vincristine Vinblastine Vindesine Mitomycin C Doxorubicin CDDP Exp.2 Control Methotrexate CPA 100 15 1.5 3 5 5 7.5 10 50 200 DPD (pmol/mg protein/min) * P 2 从基础到临床 多个小样本临床研究显示 了紫杉醇与卡培他滨联合 应用在胃癌一二线中都显 示出很好的前景 A phase II study of Capecitabine in combination with paclitaxel sequenced with capecitabine maintenance as 1st line therapy in advanced or recurrent gastric cancer ML20312 (ongoing) PTXCAPE CAPE Pathologically confirmed， unrectable， measurable lesions First line KPS70 4-6cys RR+SD Untill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14 PTX 80mg/m2 d1,8, Q3w Cape1000mg/m2 bid d1-14 Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape 185 patiens，158 evaluated CR 2 cases，PR 61 cases (RR39.9%) SD 74cases（46.8%） PD 21cases（13.3） DCR 86.7% 同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的 药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。 临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同 ，导致治疗效果的差异 ScreenTreatment PTX Cape d1d15d8 Peripheral blood collection at base line, response evaluation and PD for molecular classification to analyze the relationship between tumor response with differential expression of genes and proteins. 46cycs Xeloda monotherapy PD Statistical Analysis protocol design noPD withdrawl 68cycs ML20312 Sample collection 分子标志物与化疗疗效的相关性 5-FU类：TS、TP、DPD、MTHFR等 铂类：ERCC1、GSTP1等 紫杉类：-tubulin III ? 留取化疗前患者组织石蜡标本及血液标本，切片行IHC检测， 血清行SNP及ELISA检测； IHC表达水平以-、+、+、+表示，以中位置为界分为低表 达组（定义为negative）和高表达组（定义为positive）； 统计分析不同表达水平、不同基因型与化疗疗效以及预后的相 关性。 TP、TS表达与卡培他滨治疗RR的相关性 57例卡培他滨为滨为 基础础化疗疗方案客观疗观疗 效 有效无效有效率P 值值 TS mRNA 表达 低表达161355.2% 高表达82028.6%0.042 TP mRNA 表达 低表达82127.6% 高表达161257.1%0.024 TP 和 TS 表达 TS低表达、TP高表达111957.9% TS低表达、TP低表达 51050%0.714* TS高表达、TP低表达31915.8%0.007* TS高表达、TP高表达5955.6%1.0* 实验结果 注：*与第一组比较结果 TP、TS表达与卡培他滨治疗生存期的相关性 卡培他滨为滨为 基础础化疗疗方案临临床疗疗效 TTPP值值OSP 值值 TS mRNA 表达 低表达5.99.7 高表达3.20.6177.30.159 TP mRNA 表达 低表达3.56.6 高表达5.91211.60.143 TP 和 TS 表达 TS低/TP高表达5.913.8 TS低/TP低表达 3.90.2909.70.245 TS高/TP低表达3.00.4986.60.054 TS高/TP高表达4.00.4829.40.356 实验结果 -tubulin 表达与XPa生存期的相关性 XPa组组患者生存期 -tubulin OS（月）95%CIP value 低表达 13.86.720.9 高表达 6.65.08.10.019 -tubulin 方案nOS(m) 低表达XPa1813.8 XP169.2 高表达XPa186.6 XP58.2 实验结果 -tubulin 、TP、TS表达与XPa有效率的相关性 36例XPa方案化疗疗患者临临床疗疗效 有效无效有效率P 值值 TS mRNA 低表达 10758.8% 高表达71236.8%0.187 TP mRNA 低表达 51529.4% 高表达 12763.2%0.043 -tubulin 低表达 11761.1% 高表达 61233.3%0.095 TP 和 -tubulin 表达 TP高/-tubulin 低表达 7187.5% TP高/-tubulin 高表达5645.5%0.147* TP低/-tubulin 高表达4640%0.066* TP低/-tubulin 高表达1614.3%0.01* 实验结果 注：*为与第一组比较结果 TP、TS、ERCC1表达与XP疗效相关性 21例XP方案治疗疗患者临临床疗疗效 有效者无效者有效率P值值 TS mRNA 表达 低6650% 高 1811.1%0.159 TP mRNA 表达 低 3925% 高 4544.4%0.35 ERCC1 mRNA 表达 低 5645.5% 高 2820%0.361 实验结果 实验结果 51例接受卡培他滨联合化疗患者中TS、TP表达与疗效及预后的关系： TP表达分组 +-+ TS表达分组 -+ negative negative positive positive 以中位值为界分为低表达组（negative）和高表达组（positive） 51例接受卡培他滨联合化疗患者中TS、TP表达与疗效及预后的关系： CR+PRSD+PDTotalRR P值值TTP(d)P值值OS(d)P值值 TP组组化 Positive1492360.9%120365 Negative8172532%0.0451380.2822140.017 TS组组化 Positive13193240.6%116258 Negative971656.3%0.3062370.0973650.230 TP与TS组组化 TP positive & TS negative821080%250388 TP negative & TS positive7121936.8%0.0271200.0542360.014 实验结果 结论：TP高表达、TS低表达患者的疗效及预后最好。 实验结果 33例接受卡培他滨+紫杉醇化疗患者中-tubulin III表达与疗效及预后的关系： -tubulin III 表达分组 +-+ negativepositive CR+PRSD+PDTotalRR P值值TTP(d)P值值OS(d) P值值 -tubulin III组组化 Positive8132238.1%86201 Negative831172.7%0.0632370.0243880.064 结论：-tubulin III低表达患者接受紫杉醇治疗的疗效及预后较好。 Analysis the relationship of tubulin III expression and PFS 、 OS in AGC patients with CAPE+PTX -tubulin III -+ negativepositive CR+PRSD+PDTotalRR PTTP(d)POS(d) P -tubulin III组组化 Positive8132238.1%86201 Negative831172.7%0.0632370.0243880.064 Patients can got more benefit in-tubulin III low expresions group OS TTP TS、DPYD、MTHFR基因分型与疗效、TTP及OS的相关性： 结论： 在所检测病例中未检测到DPYD基因IVS14+1GA突变； TS基因5端UTR区3R/3R基因型的疗效、TTP及OS均较2R/3R基因型高； 3端+6/+6基因型的疗效及总生存期最高。 MTHFR不同基因型中，TT型的有效率及OSCC型CT型 实验结果 GenotypeCR+PRSD+PDP ValueTTP(d)P ValueOS(d)P Value TS-VNTR+G/C SNP* Group A Group B 12 41 20 430.274 129 1490.951 205 2610.372 TS-VNTR (28bp repeat) 2/3 3/3 23 30 36 270.140 129 1780.257 247 2500.869 TS-1494del6 +6/+6 +6/-6 -6/-6 7 24 22 7 32 240.831 149 122 1520.279 261 170 2050.076 MTHFR-C677T CC CT TT 14 19 20 13 34 160.143 179 158 970.235 250 207 2730.947 注：Group A: 2R/2R+2R/3C+3C/3C ；Group B: 2R/3G+3G/3C+3G/3G 胃癌药物治疗的个体化选择 TS? TP？ DPD? tubulin III ？ ERCC？ SNP？ 其它？ 一线：XPa？XP？ 分子标志 26 ML22697-III期多中心、随机、对照研究 随 机 1:1 紫杉醇卡培他滨 顺铂卡培他滨 4周期 直到进进展或 至少6周期 卡培他滨 直到进进展 A组 B组