肝脏生化医学

非营养物质代谢（2） Chapter 11 Metabolism of Xenobiotics (2) 肝的生物化学 Biochemistry of the Liver 生物转化： ReviewReview 1.场 所 2.对 象 3.过 程 4.意 义 肝系多种物质代谢之中枢 独特的组织结构和化学组成特点赋予肝 复杂多样的生物化学功能！ 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等） 主要教学内容 第一节 肝在物质代谢中的作用 第二节 肝的生物转化作用 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 第四节 胆色素的代谢与黄疸 第三节 胆汁与胆汁酸的 代谢 Bile and the Metabolism of Bile Acids 肝左叶 肝右叶 胃 镰状韧带 胰胆管 胆囊管 胆囊 贲门 左右肝管 肝总管 胆总管 胰腺 空肠 肝的解剖结构简图 胆汁的成分： 胆汁酸盐（又叫胆盐，bile salts ）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆 色素、胆固醇、多种酶类 一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁 胆道系统 duct system 肝胆汁 （hepatic bile） 肝细胞分泌 胆囊胆汁 （gall bladder bile） 肝胆汁经胆囊浓缩 肝胆汁胆囊胆汁 比重1.0091.0131.0261.032 pH7.18.55.57.7 水96978086 固体成分341420 无机盐0.20.90.51.1 黏蛋白0.10.914 胆汁酸盐0.521.510 胆色素0.050.170.21.5 总脂类0.10.51.84.7 胆固醇0.050.170.20.9 磷脂0.050.080.20.5 两种胆汁的百分组成和部分性质 二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消 化与吸收和排泄胆固醇 胆汁酸(bile acids)的概念 胆汁酸是存在于胆汁中一 大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾 盐的形式存在，即胆汁酸盐，简 称胆盐 (bile salts)。 n最重要的功能是促进脂类的消化与吸收 疏水侧 甘氨胆酸的 立体构型 亲水侧 亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强 的界面活性，成为较强的乳化剂。 乳化 胆汁酸盐 消化酶 产 物 食物中的脂类 微团 (micelles) n排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出 A gall bladder full of gallstones 胆汁胆固醇、卵磷脂 和胆汁酸盐比例失衡导致 胆固醇胆石生成 胆固醇胆结石 胆汁中胆汁酸、卵磷脂：胆固醇的正常比值 101。 胆结石（gallstone） 胆固醇结石(cholesterol stone)：50%胆固醇 黑色素结石(black pigment stone)：10%-30%胆固醇 棕色素结石(brown pigment stone)：胆固醇较少 鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解， 常用于治疗胆固醇结石 胆固醇 Cholesterol 三、胆汁酸的代谢及分类 v合成原料：胆固醇 v生物合成：胆固醇核的羟化 侧链缩短 胆汁酸的结合反应 v肝中调节胆汁酸合成的关键酶： 胆固醇7-羟化酶 胆酸 Cholic acid （一）初级胆汁酸的生成 （一） 初级胆汁酸的生成 1. 场所：肝细胞 微粒体+胞质 2. 原料：胆固醇 其它因子包括： NADPH CoASH ATP 维生素C (参与羟化作用） O2 3. 过程 初级胆汁酸 胆固醇 次级胆汁酸 胆固醇7-羟化酶 （肝） 胆酸 鹅脱氧胆酸 肠菌作用 -牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸 游离胆汁酸 经肠肝循环再次入肝重结合 结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸 结合胆汁酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 结合反应 +牛磺酸、甘氨酸 牛磺胆酸甘氨胆酸 （重点） 7-羟胆固醇 24碳胆烷酰CoA 水解水解 （固醇核羟化、加氢还原、侧 链氧化断裂等） （二）次级胆汁酸的生成 初级胆汁酸随胆汁入肠道。在肠道细菌作 用下，部分初级胆汁酸变成次级胆汁酸。 1. 场所：回肠、结肠上段的肠道 2. 原料：结合型的初级胆汁酸 3. 过程： 初级胆汁酸 胆固醇 次级胆汁酸 胆固醇7-羟化酶 （肝） 胆酸鹅脱氧胆酸 肠菌作用 -牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸 游离胆汁酸 经肠肝循环再次入肝重结合 结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸 结合胆汁酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 结合反应 +牛磺酸、甘氨酸 牛磺胆酸甘氨胆酸 （重点） 次级胆汁酸是肠菌作用的产物 熊脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基转变为7-羟基 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的 胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛 磺酸的结合产物。 次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧 生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸 和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合 产物(也包括游离和结合的熊脱氧胆酸）。 n胆汁酸按来源分： 游离型胆汁酸(free bile acid) 结合型胆汁酸(conjugated bile acid) n胆汁酸按结构分： 游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸。 结合胆汁酸：游离胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺 酸结合而形成的胆汁酸。 胆汁中所含的胆汁酸以结合型为主。 初级胆汁酸 胆固醇 次级胆汁酸 胆固醇7-羟化酶 （肝） 胆酸鹅脱氧胆酸 肠菌作用 -牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸 游离胆汁酸 经肠肝循环再次入肝重结合 结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸 结合胆汁酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 结合反应 +牛磺酸、甘氨酸 牛磺胆酸甘氨胆酸 （重点） 游离胆汁酸 例：胆酸 COOH 例：鹅脱氧胆酸 Examples 结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 CONHCH2COOH 四、胆汁酸的肠肝循环及意义 胆汁酸随胆汁排 入肠腔后，通过重吸 收经门静脉又回到肝 ，(在肝内游离型胆汁 酸转变为结合型胆汁 酸)，经胆道再次排入 肠腔的过程。 （一）概念 胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) （二）过程 肝脏分泌胆汁酸 胆囊浓缩 经胆道入肠 大部分被 重吸收 小部分由粪便排出 （胆烷酸衍生物） 结合型：回肠； 主动重吸收 游离型：肠道 各部；被动重 吸收 经门静脉 意义：将有限的胆汁酸反复利用以 满足人体对胆汁酸的生理需要。 （三）生理意义 胆汁酸池（bile acid pool） 机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。 胆汁酸的肠肝循环增加 机体胆盐的储备！ 肝系多种物质代谢之中枢 独特的组织结构和化学组成特点赋予肝 复杂多样的生物化学功能！ 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等） 第四节 胆色素的代谢与 黄疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice 胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化 合物的主要分解代谢产物，包括胆红素 、胆绿素、胆素原和胆素等。 胆红素居于胆色素代谢的中心，是胆 汁的主要色素。 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红 蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 约80胆红素来自衰老红细胞中血 红蛋白的分解。 一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物 （一）胆红素主要来自红细胞的破坏 胆红素(bilirubin)来源 （二）胆红素的生成 血红蛋白 血红素珠蛋白 氨基酸胆绿素 胆红素 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 1.部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞 微粒体与胞液中 2.过程 胆红素的生成过程 血红素 胆绿素 胆红素 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 胆红素空间结构示意图 3.胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用 （一）人体内存在3种血红素加氧酶同工酶 HO-1（HSP32，重要，可被多种物质诱导） HO-2 HO-3 Do you know ？ 胆红素的生成过程 血红素 胆绿素 胆红素 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 （二）一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用 胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧 化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。 （三）胆红素具有抗氧化作用 调节血压；抗炎；神经内分泌调节 胆红素循环 二、胆红素在血液中的运输 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆 红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。 运输形式 胆红素清蛋白复合体 游离胆红素 核黄疸（Kernicterus） Do you know ？ 核黄疸（胆红素脑病）：游离胆红素与脑基 底核结合，干扰脑的正常功能 三、胆红素在肝中的转变 （一）游离胆红素可渗透肝细胞膜进入肝细胞 与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域释 放出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。 其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。 其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和 肝细胞对胆红素的处理能力。 胆红素在肝细胞质中主要与Y蛋白和Z蛋白两种 配体蛋白(ligandin)相结合，其中以Y蛋白为主。 Y配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。 配体蛋白：谷胱甘肽-S-转移酶(GST)家族成员 （二）配体蛋白Y和Z是胆红素在肝细胞质 的主要载体 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸 UDP-葡糖醛 酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素 + UDP -葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP UDP-葡糖醛 酸基转移酶 葡 糖 醛 酸 胆 红 素 的 生 成 （三）胆红素在内质网生成水溶性的结合胆红素 苯巴比妥可诱导UGT,加强胆红素代谢,消除新生儿生理性黄疸 胆 红 素 葡 糖 醛 酸 二 酯 的 结 构 v部位：滑面内网质 v反应：结合反应（主要结合物为UDP葡糖醛 酸，UDPGA） v酶：葡糖醛酸基转移酶 v产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量 单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结 合胆红素。 反应特点： 理化性质 未结合胆红素 （间接胆红素 ） 结合胆红素 （直接胆红素 ） 水溶性小大 脂溶性大小 与清蛋白亲合 力 大小 对细胞膜的 通透性及毒性 大小 能否通过肾小 球 不能能 与重氮试剂反 应* 间接阳性直接阳性 两种胆红素理化性质的比较 多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞 向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。 （四）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素 肝分泌胆红素入胆小管是主动转运过程： 肝分泌胆红素入胆小管是肝代谢胆红素 的限速步骤： 结合胆红素排泄障碍可使结合胆红素返流入血 Summary:胆红素在肝中的转变过程总图 Macrophage Red cell Hemoglobin 胆绿素 血红素加氧酶 胆红素 胆绿素还原酶 +清蛋白 blood 摄取 结合 转运 分泌 unconjugated conjugated 四、胆红素在肠道内的转化 结合胆红素 胆素原 肠菌 葡糖醛酸 还原 胆素 氧化 （一）过程 胆素原(无色): d-尿胆素原,中胆素原，粪胆素原 胆 素(黄褐色): d-尿胆素, i -尿胆素，粪胆素 游离胆红素 肠肝循环 肠道中有少量（10%20%）的胆素原可被肠黏 膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再次随胆 汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。 小部分重吸收的胆素原进入体循环并随尿液排出 （尿胆素原）-氧化成尿胆素（尿的主要色素）。 （二）胆素原肠肝循环 (bilinogen enterohepatic circulation) 胆红素生成及胆素原肠肝循环 区别 胆汁酸的肠肝循环：主要途径；具有 重要生理意义（掌握） 胆素原的肠肝循环：小部分胆素原 ；无重要生理意义（了解） Do you know ？ 尿三胆 临床上将尿胆素原、尿胆素及尿胆红素 合称为尿三胆。是黄疸类型鉴别诊断的常用 指标。（正常人尿液中检测不到尿胆红素） 什么是黄疸？ 黄疸有哪些类型？ 什么类型的黄疸病人可在尿中检测到胆红素？ 五、黄疸（jaundice） 实质：过量胆红素扩散进入组织造成组织黄染。 正常人血清胆红素含量为3.417mol/L（ 0.21mg/dl），以未结合胆红素为主，结合胆红 素不超过总量的4%。 正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每 天可清除3000mg以上的胆红素，不会造成未结 合胆红素的堆积。 （一）正常人：血清胆红素含量甚微 （二）黄疸病人：血清胆红素过量 高胆红素血症（hyperbilirubinemia ）： 体内胆红素过多，或肝摄取、结合、排泄过程 发生障碍，均可引起血清胆红素浓度升高， 超过 17mol/L（1mg/dl），称为高胆红素血症。 显性黄疸： 血清胆红素浓度超过34.2mol/L（ 2mg/dl），肉眼可见组织黄染。 隐性黄疸： 血清胆红素浓度处于12mg/dl，肉 眼未见组织黄染。 （三）临床上常见黄疸的分类 按黄疸的发病原因分为三类： 1. 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 2. 阻塞性黄疸(obstructive jaundice) 3.肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏 过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力， 造成血清游离胆红素浓度过高所致。 1.溶血性黄疸（hemolytic jaundice） 2. 阻塞性黄疸（obstructive jaundice） 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小 管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红