第四十一章抗结核药药理

药 理 学 内蒙古医学院药学院 第四十一章 抗结核病药与抗麻风病药 第一节 抗结核病药 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传 染病，可累及全身各个器官和组织，如 肺、肾、脑及其他结核感染，其中以肺 结核最多见。由于对多种药物具耐药性 致病菌的出现及AIDS全球流行。结核分 枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌引起的感染明 显增加。分枝杆菌感染的治疗显得更为 重要和迫切。 抗结核病药分类 抗结核病药(antituberculosis agents) 常用于临床的可分为两大类:第一线药物 :疗效高，不良反应少，患者较易接受。 它们包括:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、 链霉素和吡嗪酰胺。大多数结核病人用 一线药物可以治愈。第二线药物:如对氨 基水杨酸、乙硫异烟胺等，抗菌作用弱 或毒性较大，主要用于对第一线抗结核 药产生耐药性时的替换治疗。 一、常用抗结核病药 异烟肼 isoniazid(雷米封，rimifon) 为异烟酸的酰肼类化合物，性质稳定， 易溶于水。其疗效高，毒性小，口服方 便，价廉，是抗结核病的首选药。 【药动学】 口服吸收快而完全，12h后血药浓度达 高峰。吸收后广泛分布于各种体液及细 胞内，脑脊液中药物浓度与血浆中相似 ，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶 中。药物经较长时间积累，可使病变组 织中含量高于抑菌所需的量。 【药动学】 异烟肼大部分在肝中代谢为乙酰化异烟 肼和异烟酸等，代谢物及小量原形药最 终由肾排泄。异烟肼乙酰化的速率受患 者遗传因素的影响随人种及个体而有所 不同，分为快代谢型和慢代谢型，中国 人中快代谢型者占50%，而慢代谢型者占 26%，白种人中慢代谢型占50%60%。 【药动学】 慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药 后异烟肼血药浓度较高，尿中游离异烟 肼亦较多， t 1/2约25h。而快代谢型 者 t 1/2约70min。由于异烟肼相对毒 性较低，对快代谢型者给予足量药物达 到的治疗效果与慢代谢型者相等。肝功 能不全者血浆药物 可延长。 【抗菌作用】 异烟肼对结核杆菌具有高度选择性，抗 菌力强(MIC为0.0250.05g/ml)，易穿 透入细胞内，对静止期细菌有抑制作用 ，对繁殖期细菌有杀菌作用。单用时结 核杆菌易产生耐药性，但与其他抗结核 药无交叉耐药性。与其他抗结核病药联 用可延缓耐药性产生，并使疗效增强。 异烟肼抗菌机制 异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧化 氢-过氧化酶激活，成为活性型异烟肼。 活性型异烟肼通过共价键与细胞的-酮 脂酰载体蛋白合成酶形成复合体，抑制 细菌分枝杆菌酸的合成。分枝菌酸为分 枝杆菌细胞壁的重要组成部分。只存在 于分枝杆菌中，故异烟肼对结核杆菌具 高度选择性，而对其他细菌无作用。 【临床应用】 除作为预防用药可单独使用外，对治疗 各种类型结核病均与其他第一线药物联 合应用。 【不良反应】 发生率与剂量有关，一般治疗量下发生 率低。 1神经系统毒性 周围神经炎多见于剂 量大，维生素B6缺乏者及慢乙酰化型患者 。表现为四肢感觉麻木，反射迟钝，共 济失调，随后出现肌肉萎缩。 【不良反应】 发生的原理系由于异烟肼与维生素B6结 构相似，能竞争同一酶系或两者相结合 从尿排泄增多，导致维生素B6缺乏。预 防性地给予维生素B6不仅可以防止此种 反应，而且可以大大减少其他神经系统 副作用如兴奋、精神失常、或惊厥等的 发生。 【不良反应】 2过敏反应 如发热、皮疹、狼疮样综合征 等。 3肝毒性 肝细胞坏死可能与异烟肼的毒性 乙酰化代谢产物有关，慢代谢型患者发生率更 高。随年龄增加，肝损害出现机会增多。用药 期间应定期检查肝功能，有肝病者慎用。 4其他 异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯 妥英钠羟化而导致苯妥英钠毒中毒，尤其在慢 代谢型者更常见。 利福平 利福平 rifampicin(甲哌力复霉素 rifampin) 为利福霉素的半合成衍生物、是桔红色 结晶粉末。和异烟肼一样，都是目前治 疗结核病最有效的药物。 【药动学】 口服吸收迅速而完全，24h血药浓度达 峰值，吸收后广泛分布于全身，包括脑 脊液，并可渗入细胞内，结核空洞，痰 液及胎儿体内。主要经肝代谢为脱乙酰 基的利福平，此种代谢物仍保留全部抗 菌活性。重复口服利福平可诱导肝药酶 ，加快自身及其他药物的代谢。主要从 胆汁排泄可形成肝肠循环。30%从尿中排 泄，60%65%经粪排泄。 【药动学】 本药的t1/2自1.55h不等，肝功能不全者 t1/2延长，合并服异烟肼的慢代谢型患者 t1/2缩短。服药过程中，粪、尿、痰、唾 液、汗液等均可染成桔红色，宜事先告 诉服药者。对氨基水杨酸可干扰利福平 吸收，二者合用时，其服用应间隔812h 。 【抗菌作用】 为广谱抗生素。对结核杆菌、麻风杆菌 、大多数革兰氏阳性细菌，特别是金葡 菌和凝固酶阴性葡萄球菌均有强大抗菌 作用。对某些革兰氏阴性细菌亦有抑菌 作用。其易透入细胞内，对静止期、繁 殖期结核杆菌均有作用，为杀菌剂。其 抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素 强。在体外，利福平能增强链霉素及异 烟肼的抗结核杆菌活性。 【作用机制及耐药性】 利福平与敏感细菌的DNA依赖性RNA多聚 酶的-亚单位结合，抑制细菌的RNA合 成起始阶段。阻断mRNA的合成. 单用利福平结核杆菌很易产生耐药性， 故需与其它药合用，既可增强疗效，又 可延缓耐药性产生。利福平与其他抗结 核药无交叉耐药性。 【临床应用】 主要与其他抗结核病药合用，治疗各种 结核病。 亦可用于预防脑膜炎双球菌病及流感嗜 血杆菌引起的脑膜炎。 还用于治疗麻风病及用于耐药性金葡菌 感染。 【不良反应】 不良反应虽多，但其发生率并不高，很 少因之中断治疗。较常见的为恶心、呕 吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状。少 数病人可见肝毒性而出现黄疸，在慢性 肝病患者、酒精成瘾者、或与肝毒性药 物如异烟肼合用易致严重肝损害。过敏 反应如皮疹、药热等。流感样综合征常 见于大剂量间断给药(每周2次以下)或每 日剂量超过1.2g时，因此应避免此种给 药方式. 【不良反应】 利福平为肝药酶诱导剂，可提高其他药 物的代谢，如与抗凝血药、避孕药、地 高辛、普萘洛尔、酮康唑、维拉帕米、 氟康唑、磺酰脲、皮质激素等合用，可 使它们的t1/2 缩短，药效明显减弱。孕 妇及肝功能不良者慎用。 乙胺丁醇 ethambutol 系一水溶性、热稳定性的化合物。 【药动学】 口服吸收良好，24h血药 浓度达高峰，体内分布广泛。t1/2为34h ，24h内口服量的3/4以原形在尿中排泄 ，另有15%以脱氢和脱羧代谢物形式排泄 。肾功能不全者可致蓄积中毒，应减少 用量。 【抗菌作用及应用】 对各型结核杆菌具高度抗菌作用，对大多数耐 异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌活性。单 用也可产生耐药性，但较缓慢。 现认为,乙胺丁醇是分枝杆菌菌体内的阿拉伯 糖基转移酶抑制剂,此酶与细菌细胞壁合成有 关.具有杀菌作用.此外,由于乙胺丁醇破坏了 细菌细胞壁的屏障功能,尚可增强亲脂性抗结 核药如利福平等的抗菌作用.与利福平、异烟 肼等合用。治疗各种类型的结核病。 由于毒性低，病人容易接受，基本上取代了对 氨基水杨酸。 【不良反应】 一般不良反应很少。最重要的副作用为 视神经炎，表现为视力下降，视野缩小 ，红绿色盲，为剂量依赖性及可逆性改 变。及早发现、停药后即可恢复正常。 此外，还可发生外周神经炎，降低肾分 泌尿酸能力，出现血中尿酸盐浓度升高 等。 链霉素 streptomycin 是第一个用于临床的抗结核病药，体外 杀菌，但在体内为抑菌作用。对快速繁 殖菌有效，药物极性高，不易穿透血-脑 脊液屏障和细胞膜，故作用较异烟肼， 利福平弱。单用可迅速产生耐药性，再 加上本身毒性较大，需与其他药物合用 ，既避免产生耐药性，又提高疗效。一 般联合应用三种药物(其中之一为链霉素 )治疗最严重的结核病如播散性结核及结 核性脑膜炎。 吡嗪酰胺 pyrazinamide 为合成的烟酰胺类似物。性质稳定，微 溶于水。中性pH环境下无活性，但在偏 酸性条件下具抑菌或杀菌作用，药物可 被巨噬细胞或单核细胞摄取，在细胞内 的酸性环境中对缓慢繁殖菌发挥抗菌作 用。药物被分枝杆菌的吡嗪酰胺酶代谢 为具有抗菌活性的吡嗪酸，单独使用易 产生耐药性。与其他抗结核病药无交叉 耐药。 吡嗪酰胺 口服迅速吸收，广泛分布于全身，主要由肝脏 代谢并经肾脏排泄，t1/2为811h在抗结核治 疗方案中，吡嗪酰胺已成为多种药物短期(6个 月)联合治疗结核病的重要药物。其对细胞内 残余菌有效，防止停药后复发。过去多采用高 剂量、长疗程用药，不良反应多，主要为肝损 害，其他还可见高尿酸血症、关节痛、厌食、 恶心、呕吐、排尿困难、不适、发热等。 肝功不良者禁用。 二、其他抗结核病药 乙硫异烟胺 ethionamide 为异烟酸衍生物，化学结构与作用机制均与异 烟肼类似，但抗菌活性较低。某些对异烟肼、 链霉素和对氨基水杨酸耐药的菌株仍可对本品 敏感。口服吸收好，体内分布广，脑脊液中可 达有效浓度。不良反应较多，主要有胃肠遁反 应，周围神经炎及肝损害，偶见精神障碍。为 二线抗结核药，只有在一线药物无效或有禁忌 证时，才可与其他药物合并应用。 对氨基水杨酸 对氨基水杨酸 para-aminosalicylic acid(PAS) 属叶酸合成抑制剂，对结核杆菌仅具抑 菌作用，作用较异烟肼及链霉素弱。单 独使用无临床价值，由于细菌对药物的 耐药性产生缓慢，与其他药物联合应用 时，可达到增强疗效和延缓耐药性产生 的效果。 对氨基水杨酸 其钠盐和钙盐口服吸收快而完全，体内分布广 ，但不易透入脑脊液及细胞内。主要由肝脏代 谢，原形药及乙酰化代谢产物随尿液快速排泄 ，t1/2约1h。 不良反应较多，发生率为10%30%，主要为胃 肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹痛及腹泻 ，病人依