在房颤预防中的地位课件

ARB在房颤预防中的地位 国外房颤的流行病学 l美国有近250万房颤患者 l北美和西欧国家，房颤大约占所有住院患者心律失常诊 断的三分之一 l房颤发病率与年龄相关 40岁以下的成年人，接近1% 40岁以上的成年人，为2.3% 65岁以上的老年人，则高达5%以上 l 老年人口中有三分之一的中风是由房颤引起的 Pstay BM et al. Circulation 1997; 96: 2455-2461. 中国房颤的流行病学 l中国人群房颤患病率为0.7%，推测中国房颤患者 数接近800万 l房颤的总患病率，年龄分组、性别分组、病因分 组后的患病率均和国外相关资料的趋势接近 l回顾性分析发现，房颤占同期心血管住院患者的 比例呈逐年上升趋势：1999年、2000年和2001年 分别为7.65%、7.90%和8.65% l人口的老龄化、心肌梗死后的存活率增加、心胸 外科手术的增加等是造成患病率增加的重要原因 周自强, 胡大一等. 中华内科杂志 2004；43: 491-494. 中华医学会心血管病分会. 中华心血管病杂志 2003；31: 913 916. 房颤的危害-卒中 n卒中是心房颤动最严重的并发症，每6个卒 中患者中就有1例患房颤 n我国两项大规模回顾性研究中，住院房颤患 者的脑卒中患病率分别高达24.81%和17.5% ，80岁以上人群的患病率高达32.86 % n在自然人群中，房颤患者脑卒中发生率明显 高于非房颤人群(12.1%比2.3%) n房颤患者存在血液高凝状态 中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志 2003; 31: 913-916. 胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161. 马长生等.中华心血管病杂志 2002；30：165-167. n房颤是心衰再次住院和心功能衰竭而导致死亡的重 要独立危险因素 n我国的资料显示,住院的房颤患者中有三分之一存 在心衰 n房颤明显影响患者的生活质量 n房颤与死亡率独立相关 n一项巴黎社区的研究发现孤立性房颤男性患者观察 20年后，总死亡率和心血管死亡率均明显增加，分 别为2倍和4倍 房颤的危害-心血管影响 胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161. Jouven X et al. Eur Heart J 1999; 20(12): 896-9. 房颤增加心血管发病和死亡危险约2-5倍 明显增加栓塞性卒中危险 2007 ESH/ESC高血压指南指出： 房颤发生的危险因素 高血压 左室肥大 左房扩大 慢性心力衰竭 脑钠素 瓣膜病 糖尿病 高龄龄 男性 左心室质量增加和左房扩大是新发房颤 的独立危险因素 高血压高血压是房颤最重要的危险因素是房颤最重要的危险因素 AF的危险因素 Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557 P值 AF发生的危险比 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 年龄（70 vs. 70） 1.51 0.002 性别（男性 vs. 女性） 1.53 0.02 BNP（ 97 vs. 97pg/mL） 2.28 0.0001 Val-HeFT 研究显示： 高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素 对房颤进行有效预防极为重要 小结： n房颤呈逐年上升趋势 n每6个卒中患者中就有1例患房颤 n明显影响患者的生活质量 n房颤与死亡率独立相关 因此积极预防房颤的发生极为重要 2007 ESH/ESC 高血压指南： 房颤是ARB的适应证之一 ARB适用范围共8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽 2007 ESH/ESC 高血压指南： ARB是复发房颤首选的抗高血压药 2007 ESH/ESC高血压指南指 出， ARB是复发房颤首选的 抗高血压药之一 ARB的抗心律失常作用 到目前为止ARB抗心律失常的确切机制仍然不 清楚。De Langen 等研究认为Ang是肾素-血管紧 张系统中一种主要的致心律失常的肽类物质。 ARB减少房颤的可能机制 lRAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和 结构重构，抑制AF发生。 lRAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原 沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而 减少AF的发生和持续。 Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557 l主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少 了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩 短，保持正常的不应期频率适应机制。 l心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关 。 l心房内压力增加，使心房肌AT1受体 mRNA上 调，大大增强了血管紧张素在局部的作用 ，而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负 荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑 制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。 戚文航教授 - 2004全国ARB科研与临床论坛 ARB减少房颤的可能机制 持续一定时间快频率激动，当激动频率减低 或恢复 正常节律 时, 心肌ERP仍保持缩短状态，提示不应期 的频率适应机制丧失-心房电重构现象，最多见于 AF。 临床表现：AF begets AF (房颤连辍) 心房不应期短是维持AF高频激动的必需条件 心 房电重构 RAS抑制剂预防房颤的作用 实验研究证据 心房高频除极心房高频除极(AF)(AF) 心房肌细胞内钙超负荷心房肌细胞内钙超负荷 L L通道暂时失活通道暂时失活 编码编码I ICa Caa a亚基的 亚基的mRNAmRNA表达下降表达下降 钙通道蛋白合成降低，钙通道密度减少钙通道蛋白合成降低，钙通道密度减少( (自身保护机制自身保护机制) ) CaCa2+ 2+流是动作电位平台期的支撑电流， 流是动作电位平台期的支撑电流，I ICa Ca内流 内流 ，ADPADP缩缩 短，短，ERPERP 使心房肌接受高频率激动能力使心房肌接受高频率激动能力 ，心房内多源折返建立，心房内多源折返建立， AFAF持续。持续。 Nattlel S; Nature 415,219,2002 ACEI/ARB与心房颤动 Nakashima H等, Circulation 2000;101:2612 动物实验证明，Candesartan / Captopril可预防快速起 搏引起的心房不应期缩短，可能有利于预防AF的发生。 狗（20），反复间断高频心房起搏（800次/分），测 AERP前后比较。 AngII静滴 Candesartan静滴 Captopril静滴 AERP 显著缩短（P95且95且115 mmHg ，分别接受代文80mg/d或依那普利20mg/d 治疗，第8周时如血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪12.5mg/d，治 疗期共12周 治疗8周血压较基线值的改变 (mmHg) ARB对房颤一级预防的研究 LIFE和VALUE研究显示ARB新发发房 颤颤率低于受体阻滞剂剂和钙钙拮抗剂剂。 SOLVD、CHARM和Val-HaFT研究 显显示ARB新发发房颤颤率低于安慰剂剂 LIFE研究 (n=9193) ARB（氯沙坦）阿替洛尔P值 新发房颤150人221人0.001 继发卒中19人38人0.01 Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(5):712-9. LIFE研究共纳入9193名高血压伴左室肥厚患者，随机接受ARB（ n=4605）和阿替洛尔（n=4588）治疗，结果显示： 相似降压条件下，ARB较阿替洛尔明显降低新发房颤危险 ARB对房颤二级预防的研究 nMadrid和Fogari等的研究显示ARB对房颤复发的 预防作用优于安慰剂和钙拮抗剂 ARB可使发生AF的相对危险度降低29 （P=0.00002） 注：AF: 房颤；CHF:充血性心衰； LVD:左室功能异常； NSR:窦性心律不齐；post-MI:心梗后；HTN:高血压 一项荟萃分析包括11项研究，56,308名患者 Healey JS et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832-39 11项临床试验荟萃分析 RAS 抑制药物与房颤预防 共56308例 心力衰竭 4项 高血压 3项 房颤复律后预防 2项 心肌梗死后 2项 结果: 经治疗后房颤新的发生或复发 ACEI 28% (p=0.01) ARB 29% (p=0.0002) RAS抑制剂预防房颤的作用 临床研究证据 代文 通过降低血压、减轻左室肥大、减少心力 衰竭和降低BNP水平从而全面预防房颤的发生 房颤的一级与二级预防 减少心力衰竭 减轻左室肥大 强效降压 降低BNP水平 代文显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-2123 100例高血压伴左室肥大患者 ，随访8个月 8个月时时LVMI 较较基线线平均 变变化率 (%) 代文 80 mg/d (n=50) -16.0% 氨氯氯地平 5 mg/d (n=50) -1.2% -16.0 -12.0 -8.0 -4.0 0.0 P0.01 16% 代文显著降低充血性心力衰竭危险 Julius et al. Hypertension 2006; 48: 385-391. 7080例有冠心病史、伴左室肥大的高血压压患者 ，平均随访时间访时间 3.2年 (VALUE 研究亚组亚组 分析) 月0612182430364248546066 事件率 (%) 代文80-160mg/d 氨氯氯地平5-10mg/d RR=0.63; 95% Cl=0.46-0.86 0 1 2 3 4 5 6 37% p=0.004 代文显著降低脑钠素水平 Latini et al. Circulation 2002; 106: 24542458. 安慰剂组剂组 基线值线值 =178 pg/mL 代文*组组 (160mg bid) 基线值线值 =183 pg/mL 血浆浆BNP 较较基线线变变化值值 (pg/mL) 4284例接受标标准抗心衰治疗疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间访时间 23个 月 (Val-HeFT 研究亚组亚组 分析) -34 -24 -16 2 12 21 -40 -30 -20 -10 0 10 20 4个月12 个月24 个月 p0.0001p0.0001p0.0001 循证证据：代文对房颤一级及二级预防 n对房颤一级预防的研究 LIFE、 Val-HeFT研究 n对房颤二级预防的研究 Fogari等的研究、正在进行中的GISSI-AF 研究 VALUE 研究： 代文较氨氯地平显著降低新发房颤危险 *代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；为使血压140/90 mmHg，剂量可增加到代 文/氢氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg Schmieder et al. J Hypertens 2006;24(Suppl):S3 15245例高危高血压患者，平均随访4.2 年（VALUE 研究事后分析 ） 代文组* (n=7,649) 氨氯地平组* (n=7,596) 新发房颤率(%) 0 1 2 3 4 5 1次的新发房颤 p=0.044 3.67 4.34 16% 持续房颤 1.35 1.97 p=0.005 32% Val-HeFT 研究： 代文显著降低新发房颤危险 安慰剂洗脱后，代文40mg Bid，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg Bid Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557 4395例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访25个月 (Val-HeFT 研究的事后分析) 37% 月 评估 AF的可能性 代文组 (n= 2,205) 安慰剂组 (n=2,190) 0369121518212427 0.05 0.10 p=0.0001 代文显著降低复发房颤危险 228例高血压患者，入组前6个月至少发生过2次ECG证实的房颤，随访1年 时序检验p=0.004 vs.基线 Fogari et al. J Hypertens 2006;25(Suppl 2):S43-S44 入组后1次房颤的患者人数 0 5 10 15 20 25 30 19 12 30 代文 (n=76) 雷米普利 (n=76) 氨氯地平 (n=76) 代文/氨氯地平较阿替洛尔/氨氯地平更 有效降低复发房颤危险 Fogari et al. Eur Heart J 2006; 27(Abstract Suppl):884 199例高血压伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6个月内2次ECG证实 的AF，随访1年 阿替洛尔 / 氨氯地平 100/2.5-10 mg (n=99) 代文 / 氨氯地平 160/2.5-10 mg (n=100) 13% 33% 0 5 10 15 20 25 30 35 复发房颤率 (%) p0.01 61% 正在进行的研究: 代文降低高危患者复发房颤危险 随机入组52周4周2周 代文 80 mg* (700 名患者) 安慰剂* (700名患者) 安慰剂 安慰剂 代文 160 mg 代文320 mg 8周24周 研究预期52周，共纳入来自意大利100个研究中心的1400例患者，均有房颤发 作病史并接受标准抗心衰治疗 (GISSI-AF 研究，正在进行中) 主要终点: 第一次房颤复发的时间 Disertori et al. J Cardiovasc Med 2006;7:29-38 作用机理（一） n目前认为，ARB降低房颤发生及复发的有益作 用主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减 少了心房在持续高频电激动后心肌AERP的持续 缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而 避免了心房电重构的发生，而后者是房颤得以 发生及持续的必要条件。 ARB预防房颤的作用 总结 作 用 机 理（二） n心房电重构的形成与心房机内钙超负荷有关。 研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1， 受体mRNA上调，大大增强了血管紧张素II在 局部的作用，而且血管紧张素II可增加心肌细 胞内