医学课件药理学之血栓的药物治疗

主讲教师： 李 晶 主讲单位： 吉林大学基础医学院 药理教研室 共 计： 48学时 第 四十七 讲 吉林大学远程教育 药 理 学 之血栓的药物治疗 第四节 血栓的药物治疗 一、概述 在生理情况下，血液中存在着凝血与抗凝血、纤溶 和抗纤溶的两对相互矛盾的系统，二者相互制约平衡 ，以保证血液在血管内正常流动，一旦平衡被打破， 则出现血栓或出血现象。 药 理 学 之血栓的药物治疗 血液凝固的主要因子 纤维蛋白原 Stuart-Prower因子 凝血酶原 血浆凝血活酶前体 组织因子 Hageman因子 Ca2+ 纤维蛋白稳定因子 易变因子 PK 前激肽释放酶 稳定因子 HMWK 高分子量激肽原 抗血友病球蛋白 血浆凝血活酶成分 内源性凝血系统 a a HMWK HMWK a HMWK PK Ka a+PL+Ca2+ Ca2+a+PL+Ca2+ a a a (可溶性) (难溶性) a a a (可溶性) (难溶性) a+PL+Ca2+ 外源性凝血途径 Ka Ca2+ PL a Ca2+ a 药 理 学 之血栓的药物治疗 血栓的形成与种类 动脉血栓 多发生在受损的内皮表面或动脉粥 样硬化的斑块上。 静脉血栓 多发生在未受损伤的血管内膜，特 别是血流缓慢处，如下肢深部静脉瓣囊处。 纤溶酶原 纤溶酶 凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 降解产物 与纤维蛋 白结合的 纤溶酶原 纤维蛋白 降解产物 t-PA 链激酶-纤溶酶原复合物 Ka a 尿激酶 氨甲苯酸、氨甲环酸 (+) (+) (+)(+) (+) (-) (+) 纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位 药 理 学 之血栓的药物治疗 二、常用药物 （一）抗凝血药 抗凝血药通过影响凝血因子，降低机体的凝血功 能，起到预防血栓形成和防止血栓扩大发展的作用 。主要药物有肝素、香豆素类。肝素起效快、体内 体外都抗凝；香豆素类起效慢，维持时间长，仅在 体内有效，上述药物临床常用于静脉血栓栓塞性疾 病的防 治。 药 理 学 之血栓的药物治疗 注射用抗凝血药肝素 体内过程 肝素是高极性大分子物质，不易透过生物膜，口 服无效，临床一般采用静脉注射或静脉滴注，静脉 注射后均匀分布于血浆和血细胞，经肝代谢，几乎 全部以 代谢物形式经肾排出。常规治疗量下t1/2为 1-1.5小时。 t1/2可因剂量增加而延长。 药 理 学 之血栓的药物治疗 药理作用 1. 抗凝作用 肝素在体内、体外均有抗凝作用，静脉 注射10分钟内可明显延长血液凝固时间、凝血酶时 间和凝血酶原时间，持续3-4小时。肝素的抗凝作用 是通过抗凝血酶(AT-)发挥作用的。血浆中的抗 凝血酶可与激活的凝血因子a、a、Xa、a、 Ka、纤溶酶等结合，并抑制这些凝血因子的功能。 肝素与抗凝血酶结合后，使抗凝血酶构象发生 变化，加速灭活凝血因子的速度达1000倍左右。 2. 降血脂 3. 抗炎 药 理 学 之血栓的药物治疗 临床应用 1主要用于防治静脉栓塞和肺栓塞，周围动脉血栓 栓塞。 2. 用于心肌梗死急性期，不稳定型心绞痛，或冠状动 脉旁路手术，经皮冠状动脉成型手术(PTCA)术后，预 防血栓造成的栓塞。 3用于各种原因引起的弥散性血管内凝血(DIC)早期 ，防止凝血因子的消耗引 起继发性出血。 4心导管检查、体外循环、血液透析等过程均需用 肝素抗凝。 药 理 学 之血栓的药物治疗 用法 使用肝素时一般先用负荷量，再用维持量。成人 500010000单位，每46小时一次，或5000单位为负 荷量，再用1000020000单位持续静脉滴注24小时。 药 理 学 之血栓的药物治疗 不良反应 主要的不良反应是易致自发性出血，表现为黏膜 出血、关节腔积血和伤口出血。如严重出血可用特 殊解毒剂硫酸鱼精蛋白静脉注射，鱼精蛋白因 其具强碱性可灭活肝素，一般1.0mg的鱼精蛋白可灭 活100u 肝素。 偶有过敏反应，如哮喘、寒战、发热、荨麻疹等 。也可引起脱发和短暂的可逆性秃头症，长期应用 易致骨质疏松和骨折，并有短暂血小板减少症。 药 理 学 之血栓的药物治疗 禁忌证 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能 不全和血小板减少、紫癜、严重高血压、细菌性心 内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动 性肺结 核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后 等。 药 理 学 之血栓的药物治疗 低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH ） 低分子量肝素选择性灭活凝血因子Xa的活性，而 对凝血酶及其他凝血因子影响较小，对血小板的影 响也比肝素小，因而保持了肝素的抗凝作用却减少 了出血的危险。 常用的制剂有依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素 (tedelparin)等。 药 理 学 之血栓的药物治疗 口服抗凝血药香豆素类 香豆素类为口服抗凝血药，本类药物均具有4-羟 基香豆素的基本结构。药物有华法林(warfarin，苄丙 酮香豆素)、双香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆素 (acenocoumarol，新抗凝)。 药 理 学 之血栓的药物治疗 体内过程 华法林口服后吸收快而完全，生物利用度几乎达 100，吸收后99与血浆蛋白结合，口服后1224 小时出现作用，13天达血药峰浓度，t1/2为40小时 ，维持34天，主要经肝代谢，以代谢物形式由肾 排出。华法林可透过胎盘屏障，引起出血性疾病并 影响胎儿骨骼正常发育。双香豆素口服吸收慢而不 规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，经肝药酶 代谢失活后自尿排出，醋硝香豆素大部分以原形经 肾排出。 药 理 学 之血栓的药物治疗 药理作用l 香豆素类药物口服体内有效，体外无效。抗凝机 制为竞争性拮抗维生素K。维生素K环氧化物必须转 变为氢醌型维生素K才能参与凝血因子、 X的-羧化过程，因为只有羧化后的结构才是这些因 子与Ca2+和磷脂膜结合的必要结构，才能有活性，香 豆素类阻止维生素K转变为氢醌型，阻碍了-羧化， 导致合成只有抗原性而无活性的这些凝血因子的前 体物， 从而发挥抗凝血作用。 药 理 学 之血栓的药物治疗 临床应用 与肝素相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如 静脉栓塞、肺栓塞、心脏瓣膜病、心瓣膜修补术或 置换人工瓣膜，房颤，脑栓塞，心肌梗死，暂时性 脑缺血发作等。特点是口服有效。作用时间长，但 起效慢，不易控制。所以防治静脉栓塞和肺栓塞一 般采用先用肝素后用香豆素类维持治疗的序贯疗法 。华法林成人第一日lOmg，次日起用维持量2.5 7.5mg，依据血浆凝血酶原时间调整剂量。 药 理 学 之血栓的药物治疗 不良反应 过量易致自发性出血，严重的可表现为颅内出血 ，应注意观察。给药2天后开始监测凝血酶原时间， 控制在正常时间(12秒)的两倍左右，在2530秒较好 ，若有出血应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K 或输血。 药 理 学 之血栓的药物治疗 药物相互作用 1阿司匹林、保泰松等与血浆蛋白结合率高，使血 浆中游离香豆素浓度升高，增强抗凝活性。 2口服大量广谱抗生素可抑制产生维生素K的肠道菌 群，减少维生素K的形成，肝病时凝血因子合成减少 ，均可增强香豆素的作用。 3肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平可 加速香豆素类药物代谢从而降低抗凝作用。 药 理 学 之血栓的药物治疗 枸橼酸钠(sodium citrate) 为体外抗凝药，其枸橼酸根与Ca2+形成难解离 的可溶性络合物，使血浆中Ca2+浓度降低，发挥抗 凝作用。输血时以每100ml全血中加入2.5枸橼酸 钠10ml可使血液不凝固。 主讲教师： 李 晶 主讲单位： 吉林大学基础医学院 药理教研室 共 计： 48学时 第 四十八 讲 吉林大学远程教育 药 理 学 之血栓的药物治疗 (二)抗血小板药 即抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物 阻碍ADP介导的血小板活化的药物 3. GPb/a受体阻断药 药 理 学 之血栓的药物治疗 抑制血小板代谢的药物 血小板膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，释放出花生 四烯酸(arachidonicacid，AA)，AA经环氧酶作用生成 PGG2、PGH2等环内过氧化物，PGG2、PGH2在血栓 素合成酶(TXA2合成酶)作用下合成具有能引起血小板 聚集作用的血栓素(TXA2)，因此，抑制磷脂酶A2、环 氧酶和特异性抑制血栓素合成酶的药物均可减少 TXA2合成，达到预防血栓生成的作用。 药 理 学 之血栓的药物治疗 （1）环氧酶抑制剂 阿司匹林 阿司匹林进入血小板使血小板内的环氧酶活性 中心部位丝氨酸残基(多肽链530部位丝氨酸)发生不 可逆的乙酰化而明显抑制环氧酶，从而抑制了环内 过氧化物(PGG2、PGH2)及TXA2的合成。阿司匹林在 低剂量时不影响内皮细胞合成PGI2，因此，小剂量 阿司匹林可完全抑制TXA2而对PGI2无影响，可达到 抑制血栓的作用。一次用药后抗血小板的作用可维 持47天。 药 理 学 之血栓的药物治疗 临床应用 (1)防治心肌梗死和心绞痛 (2)预防暂时性脑缺血发作 (3)预防再狭窄 (4)预防血栓 药 理 学 之血栓的药物治疗 （2）TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断剂 利多格雷(ridogrel) 是一强大的TXA2合成酶抑制剂和中度TXA2受体阻 断剂，由于其抑制TXA2合成酶可减少TXA2生成并使血 管内PG环氧化物堆积，而增高PGh水平，可抑制血栓 生成。试验发现可降低心肌梗死患者的再栓塞、反复 心绞痛及缺血性中风的发生率。主要用于预防急性动 脉栓塞。首次静脉注射300mg，然后，口服300mg，2 次日，可连用14天。不良反应较轻，有轻度胃肠反 应，易耐受。 药 理 学 之血栓的药物治疗 （3） 增加血小板内cAMP的药物 双嘧达莫(dipyridamole，潘生丁) 对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的 血小板聚集有抑制作用。其机制为： 抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏减少，cAMP含量增加 ； 兴奋腺苷环化酶，增加血小板内cAMP含量； 增强PGI2活性； 轻度抑制血小板环氧酶，使TXA2合成减少。 药 理 学 之血栓的药物治疗 双嘧达莫临床用于心脏人工瓣膜置换者以防止血 栓，使冠脉畅通。与阿司匹林或华法林合用预防心 梗再发作及修复心脏瓣膜时的血栓形成。单用25- 100mg次，3次日，与阿司匹林合用，剂量可减 至每日100200mg；深部肌内注射或稀释后静脉滴注 ，10mg，2次日。对少数不稳定型心绞痛可由于舒 张冠脉，产生“窃流”现象而诱发心绞痛，与华法林 合用时注意监测凝血酶原时间，以避免出血。 药 理 学 之血栓的药物治疗 2阻碍ADP介导血小板活化的药物 噻氯匹定(ticlopidine，抵克利得) 特异性的阻碍ADP介导的血小板活化，并引起不可 逆的、非竞争性的血小板功能的抑制。其机制主要 是抑制ADP诱导的颗粒分泌，还可抑制血小板膜上 糖蛋白GPba受体上与纤维蛋白原结合部位的 暴露，因而抑制血小板聚集，但对GPba受体 无直接干扰作用。 药 理 学 之血栓的药物治疗 噻氯匹定临床用于预防脑中风，心肌梗死及外周动 脉血栓性疾病的复发。250mg次，2次日，连用7 天。 常见不良反应有腹泻，较严重的副作用为骨髓抑 制，可出现白细胞减少、血小板减少。用药期间应 每2日做白细胞记数及分类检查。还可出现皮疹、皮 肤瘙痒、鼻出血等，停药即消退。 氯吡格雷(clopidogrel) 作用与噻氯匹定相似，但对骨髓无毒性，不引起白 细胞降低，其他不良反应也较轻。50mg次，3次 日，可连用14天。 药 理 学 之血栓的药物治疗 3血小板膜糖蛋白GPba受体阻断药 阿伯西马(Abcimab，c7E3Fab，Reopro) 为人-鼠嵌合单克隆抗体。当血小板被各种激活 剂激活后，血小板膜糖蛋白(GPba)受体是血小 板聚集的最后途径， GPba受体的配体有纤维 蛋白原和von Willebrand因子(vWF)和粘联蛋白，纤维 蛋白原和vWF与GPba受体结合后，血小板之间 形成交叉连接引起血小板聚集，进而形成血栓。阿 伯西马阻断纤维蛋白原、vWF和粘联蛋白与GPb a受体的结合，成为比较有效的抗血小板聚集的药 物，其特异性优于阿司匹林。 药 理 学 之血栓的药物治疗 目前临床试用于不稳定型心绞痛、新近心肌梗死 及PTCA后溶栓。 不良反应主要为出血危险和血小板减少症，偶有 过敏反应。用量：90gkg，静脉注射，继之以每分 钟1.0gkg静脉滴注，持续4-12小时。 药 理 学 之血栓的药物治疗 （三）抗凝血酶制剂 基因重组水蛭素(recombinant hirudin，r-水蛭素) 与天然水蛭素一样具有直接抑制凝血酶的作用， 与凝血酶以1：1的比例形成紧密但非共价键的结合 ，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，从而抑制纤 维蛋白的聚集及凝血因子V、和的激活，本药 对血小板的聚集和释放亦有抑制作用。r-水蛭素体内 体外均有效，可明显延长部分激活促凝血酶时间 (APTT)。临床主要用于急性心肌梗死，不稳定型心绞 痛，还可预防PTCA术后冠脉再狭窄。主要不良反应 为出血，特别是颅内出血危险，应调整用药量,使 APTT控制在5585秒，可减少出血。 药 理 学 之血栓的药物治疗 (四)纤维蛋白溶解药 链激酶(streptokinase，SK) 是一种从C族溶血性链球菌培养液中提取的一种 蛋白质，本身无酶活性，但可与内源性纤溶酶原形 成复合物，引起酶构象变化，促使纤溶酶原变为纤 溶酶，水解血栓中的纤维蛋白，导致血栓溶解。 药 理 学 之血栓的药物治疗 链激酶临床用于治疗血栓栓塞性疾病，静脉给药 治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如肺栓塞和深 部静脉血栓。也可用于心肌梗死早期治疗。用量： 25万单位，在30分钟内静脉滴注完，然后以每小时10 万单位的速度维持，可持续2472小时。 主要不良反应为易引起出血和过敏反应，出血多 发生在穿刺部位。严重出血可用