幽门螺旋杆菌研究新进展课件

幽门螺旋杆菌研究新进展 提纲 nH. Pylori的介绍 nH. Pylori的致病机理 nH. Pylori与相关疾病的关系 nH. Pylori免疫致病机理 nH. Pylori 疫苗研制 n1983Warren和Marshall成功分离H. Pylori n1989Grodwin正式命名为幽门螺杆 菌（Helicobecter pylori, H. Pylori） H. Pylori的生物学、生理学特性 n光镜：Gram(-) S形或弧形杆菌 n电镜：单极多鞭毛 n微需氧菌，5-0%O2、8-12%CO2 n生长温度33-42.5 npH 6.6-8.4 HP的悬滴负染标本 透射电镜 4800 HP密集地粘附在胃上皮细胞表面超薄切片 透射电镜 8000 Hp：幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞 Hp借鞭毛初步粘附于胃粘膜上皮细胞表面 扫描电镜 20000 幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞 Hp感染年龄分布的类型 H. Pylori的致病机制 nH.Pylori的定植运动 n毒素（毒力因子）引起的粘膜损害 n宿主的免疫介导的粘膜损伤 nH.Pylori感染后胃泌素和生长抑素调 节失衡所致胃酸分泌异常 H. Pylori的运动和定植 n鞭毛和螺旋状运动 n粘附因子 u血凝素 u内皮素样蛋白 uLewis血型抗原连接粘附素 u粘附素脂蛋白 n胃酸抑制蛋白 n热休克蛋白 n逃避免疫反应 u紧密附着 u表面抗原表达 H. Pylori的毒力因子 n空泡毒素(vacuolating cytotoxin, VacA) n毒素相关蛋白(cytotoxin associating gene protein, CagA) nCagA致病岛(CagA pathogenicity island) n尿毒酶(urease) n脂多糖(LPS) nLewis抗原 n其它：热休克蛋白、ice因子 空泡毒素 n1968年Leunk发现 n分子量87kDa nVacA基因存在所有HP中，但50表达VacA蛋白 n基因结构分型：s1a/m1, s1a/m2, s1b/m1, s1b/m2, s2/m2 n意义：s1a/m1型菌毒力最大，s1a中89%发生十二指肠 溃疡；s1b中只有29%。 毒素相关蛋白 n1990年Cover发现 n分子量128kDa nCagA基因仅存在于6070的H.Pylori中 nCagA意义：H.pylori分型（I型、II型） CagA致病岛（PAI） u致病岛的概念 u1997年Censini等提出 uCagA致病岛是H. Pylori环状基因组中编码大约40种 蛋白质的40kb长的异质DNA插入顺序，来源不明 uCagA基因是其中一部分 u意义：CagA和CagA致病岛阳性菌株毒性更大，产 生IL-8 H. Pylori感染与慢性胃炎和胃溃疡形成 H. Pylori致病因子机体的炎症反应 细菌定植中性粒细胞等炎性细胞浸润 菌体抗原吞噬过程释放出溶菌酶及氧自由基 尿素酶细胞因子释放增多（尤其IL-8） 过氧化酶启动细胞和体液免疫反应 细胞毒素 尿金属蛋白酶 乙醇脱氢酶 维生素C等抗氧化剂减少、上皮细胞完整性破坏、细胞凋亡增加、胃粘膜自 身修复功能降低 慢性胃粘膜炎症及胃溃疡形成 H.Pylori和十二指肠溃疡 n发病机制 u胃上皮化生学说 u胃泌素胃酸学说 u介质冲洗学说 u免疫损伤学说 H. Pylori感染和十二指肠溃疡 H. Pylori感染 D/G细胞功能改变？遗传易感性 壁细胞总体增加 B型慢性胃窦炎 胃泌素 胃酸分泌量 H. Pylori的迁移十二指肠粘膜胃上皮化生 十二指肠球炎 十二指肠球溃疡 H.Pylori感染和胃癌的关系 u胃癌的发生非单一因素 u慢性胃炎萎缩性胃炎肠化生不典型增生胃癌 uH.Pylori感染人群发生胃癌的危险性高出4倍 uI型感染者发展成慢性萎缩性胃炎和胃癌的危险性高出 II型者2倍 H.Pylori感染和胃癌的关系 u尿素酶 u空泡毒素 u中性粒细胞和单核细胞产物 uNO H. Pylori感染和胃癌的关系 浅表性胃炎 正常胃粘膜基因损伤 H. Pylori感染弥漫性胃癌 萎缩性胃炎 环境因素胃粘膜肠上皮化生 高CagA+-HP滴度 宿主因素 的H.pylori菌株感染 肠型早期胃癌进展期胃癌 H. Pylori感染、胃酸分泌状态、感染时的营养对 感染结局的影响 Cag+营养不良/感染慢性胃炎或胃癌 Cag+壁细胞总体增加十二指肠球溃疡 Cag+壁细胞总体增加十二指肠球溃疡 Cag+正常壁细胞总体十二指肠球溃疡 Cag+低胃酸分泌状态慢性胃炎或胃癌 Cag+低胃酸分泌慢性胃炎 H.Pylori感染的肠外表现 n冠状动脉粥样硬化性心脏病 n功能性血管病 n皮肤病 n自身免疫病 与H. Pylori感染有关的胃肠外疾病 H.Pylori感染时机体的免疫应答 n非特异性的宿主免疫反应 u中性粒细胞应答 u单核肥大细胞应答 uNK细胞应答 uCD44表达 n特异性宿主免疫反应 u特异性T细胞作用 u特异性B细胞反应 正常胃肠道的免疫系统 n抗原第一次入肠道集合淋巴结(Peyer patches) 激活T细胞、淋巴母细胞分布至胃肠道粘 膜以及胃肠道外粘膜组织 n抗原第二次入肠道产生免疫反应 正常胃肠道的免疫系统 TH细胞（CD4） nTH1型 u分泌IFN，IL-2，TNF- u促进细胞免疫，提高机体对肿瘤及细胞内感染病 原菌的免疫反应 u急性炎症及迟发性变态反应 nTH2型 u分泌IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 u促进B细胞发育以及增强体液免疫反应 u速发性变态反应以及分泌性免疫反应 中性粒细胞应答 u组织病理学显示H.Pylori感染有较强的中性粒细胞反 应 u直接刺激：H.Pylori代谢产物LPS、H.Pylori-NAP u间接刺激：IL-8 u结果：中性粒细胞跨上皮游走 氧化产物释放 黏附 导致血管壁损伤和蛋白质渗漏 单核细胞 u胃窦粘膜单核细胞浸润密度与H.pylori的定 植密度相关 u参与特异性免疫的抗原呈递 u分泌TNF-, IL-6, IL-1，有广泛的前炎症反 应作用，参与中性粒细胞的聚集和激活 肥大细胞 u启动炎症并参与调节 u类胰蛋白酶、TNF-、PAF、IL-8趋化中性粒 细胞 u组胺、PGD2、白三烯产生血管扩张，增强 血管通透性，并产生水肿 u蛋白酶促进上皮细胞有丝分裂，组胺刺激成 纤维细胞和上皮细胞分裂增生 粘附分子 nCD44及其变异分子介导T细胞和巨噬 细胞的粘附和活化 nCD44的表达和肿瘤的发生转移及预 后密切相关 特异性T细胞的作用 uT细胞增生 F尿素酶、HSP60、P25导致固有层淋巴细 胞主要是CD4细胞IFN-、可溶性IL- 2R uTH1、TH2反应不平衡 uT细胞增生和胃炎活动度以及细菌定植正相 关 uT细胞介导溃疡 uT细胞和MALT淋巴瘤 特异的B细胞反应 nIgA和H.Pylori感染 nIgG、IgM和H.Pylori感染 IgA和H.Pylori感染 u所有HP相关胃炎胃粘膜都有H.Pylori 特异性IgA u大多数特异性IgA为非分泌性IgA uIgA不能清除H.Pylori感染，但能限制 对粘膜损伤 IgM、IgG和H.Pylori感染 uIgG多见，IgM少见 uIgG滴度和胃体胃炎活动性炎症程度 密切相关 uIgG、IgA和H.Pylori产生抗原抗体复 合物损伤上皮细胞 H. Pylori相关性胃炎发病机制 H.Pylori疫苗研制 u死菌疫苗 u组分疫苗： F组分尿素酶、vacA、cagA、HS