出血性脑卒中的诊治新进展课件_1

出血性脑卒中的诊治新进展 苏州大学附属第一医院急诊科 陆士奇 杨美菊 余志华 背景（background) 1、病死率高 脑卒中是危害人类健康最严重的疾病之一 。脑血管病已列入死亡原因的第二位，我国每 年新发脑卒中约200万人，每年死于脑血管病约 150万人，存活的患者数（包括残疾者）约600 700万人。 2、医疗费用高 目前，全国每年用于治疗脑血管病的费用在 100亿元以上，加上各种经济损失，每 年因本病支出约200亿元，给国家 和 众多家庭造成沉重的经济负担 。 现状(current situations) 1、脑血管病的危险因素逐渐被人们认识 2、针对诸多危险因素的积极干预和控制（ 如治疗高血压等），对降低脑卒中的发病 率和死亡率意义重大 3、在缺血性脑卒中诊治取得显著进步 4、出血性脑卒中的临床和基础研究，以及 诊 治方法的改进已经成为人们关注的热 点 一、出血性脑卒中的基础研究近况 1、传统观点认为（ICH）脑出血是血管破裂 后的一次性出血，在发病后2030min形成 血肿产生占位效应，出血即刻停止，如果 出血量不超过60ml，患者有可能存活下来 。 2、目前认为，以上的病理变化是一个连续动 态演变过程，在一定条件下血肿可能扩大 （继续出血）或再出血，病情随之恶化而 危 及生命。 血肿扩大问题 (hematoma enlargement) 1、有证据表明，即使是凝血机制正常的脑 出 血患者，血肿扩大是普遍存在的现象， 2、血肿扩大可能导致预后不良。 3、血肿扩大主要发生在出血后6小时内（ 40%在3小时内），24小时后很少再扩大。 血肿扩大相关因素 近年，人们在寻找血肿扩大造成血管损伤 的分子标记物，前瞻性研究 发现： 血浆中IL-6、TNF-、MMP-9、C-Fn浓度 增高与血肿扩大有关系， 应用logistic回归分析表明： C-Fn6gml（细胞纤维结合蛋白） IL-624pgml是血肿扩大的独立相关 因素 血肿扩大的影响因素 血压增高的程度 有学者发现，收缩压200 250mmHg时，血肿扩大发生率为17%，如收缩 压250mmHg时，发生率增至36%，但是又发 现血肿扩大与未扩大患者的入院时收缩压并无 明显差别。 凝血功能 酗酒和慢性肝病者再出血发生率高。 出血部位 丘脑再出血发生率高。 血肿形态 不规则形血肿易扩大，而类圆形血肿 较稳定。 纤维蛋白原水平下降。 细胞因子的作用 1、近年来研究表明，除了血肿释放凝血酶损害神 经细胞以外，血肿及周围组织的炎症细胞因子 ，如IL-1、IL-6、TNF-以及参与炎症反应的粘 附分子，如ICAM-1/VCAM-1等等，各种炎症因 子（介质）彼此互相作用，造成血肿周围组织 继发性缺血，可能迅速出现一个缺血半暗带， 神经功能的缺损与此有关。 2、对于是否存在血肿周围的缺血半暗带有争议， 这可能与临床检查的手段不同，如CT、MR、 核素扫描等，检测方法本身的局限性，以及发 病后检测的时间不确定有关。 血肿周边继发性水肿带 1、是导致病情恶化的重要因素，但是水肿 与神经功能恶化的关系并不象血肿扩大那 么清楚。临床研究表明，有些脑出血患者 因继发水肿导致病情恶化，但也有水肿加 重而临床病情并无加剧恶化者。 2、国内学者的小样本研究提示，脑出血患 者血清MMP-9（基质金属蛋白酶）、 VEGF（血管内皮生长因子）与TNF-的 关系可能影响血肿周围水肿的变化。 脑出血动物模型 1、脑出血动物模型制作，在啮齿动物用 自 体血定向注射到脑实质是最常用的模 型 2、注射胶原酶诱导动脉破裂模拟人的原 发 性脑出血 然而这并不能完全模拟人的自发性 脑出血过程 自发性蛛网膜下腔出血（SAH） 1、自发性蛛网膜下腔出血（SAH）占脑卒中 的5%10%，其人群发病率明显低于脑梗 死和脑出血，但死亡率却显著高于后二者。 2、SAH的病因主要由颅内动脉瘤破裂（占 5185%）及脑动静脉畸形（占38%）， 其他不明原因约占6%。 3、SAH发病后主要有继发性脑血管痉挛、 再出血、脑积水，其中继发性脑血管痉挛， 一旦发生难以逆转。 颅内动脉瘤形成及破裂的原因 1、目前，尚不知道形成颅内动脉瘤的原因，也无 法预测动脉瘤的发展过程，高血压被认为是动脉 瘤增大的原因，其他可能的原因是血管闭塞和局 灶性动脉炎中酶的消化作用。 2、直径小于5mm的动脉瘤很少自发破裂，直径 达到510mm以后，可能破裂形成SAH。 3、年龄、性别、种族以及吸烟饮洒都曾经认为 是危险因素，动脉瘤在40岁以前男女发病比例大 致相等，40岁以上则女性多见。男性的40%SAH 是前交通动脉瘤引起，而成年女性动脉瘤的好发 部位是颈内动脉和后交通动脉的分叉处。动脉瘤 性SAH在两性别之间的差别原因不明，曾经认为 口服避孕药使女性SAH发病率增高。 颅内动脉瘤筛选的血液标志物 1、国外学者流行病学调查研究发现，影响血 管壁凝血/止血机制的以下血液标志物对筛选 颅内动脉瘤病人有意义，如前列腺环素刺激 因子（PSF）、富含半胱氨酸的分泌蛋白（ SPARC）、胶原蛋白（COL3）等， 2、国内学者运用蛋白质组学技术筛选颅内 动脉瘤血清标志物，如2-巨球蛋白前体、 C3前体、玻璃粘连蛋白前体、缓激肽、载脂 蛋白E3，此项研究对筛选病例、追踪动脉瘤 发展规律有意义。 动脉瘤性蛛网膜下腔出血继发 脑血管痉挛（CVS） 1、国外学者临床研究中发现，SAH患者血清、 脑脊液的粘附分子（ICAM-1/VCAM-1）水平 异常升高，且与CVS后预后不良有关。 2、国外学者在SAH动物模型中，成功利用单抗 CD11/CD18下调粘附分子（ICAM-1/VCAM-1 ）的表达，缓解脑血管痉挛。以及在SAH动物 模型中，使用布洛芬、环孢酶素A等抗炎作用 预防SAH后的CVS发生等等，提示免疫炎症反 应参与SAH后的CVS发生，为临床新的治疗策 略提供理论基础。 二、出血性脑卒中的临床研究近况 1、国内学者用单光子发射断层扫描（ SPECT）技术，研究急性脑出血患者局部 脑血流量，动态观察到血肿区及周边区的 局部脑血流量（rCBF）下降，同时CT显 示有明显的水肿带，提示脑水肿的发生与 局部缺血再灌注有关。 2、国内学者通过多因素分析，客观评价 CT特征对预后的预测作用，研究发现： 血肿体积和继发性脑室出血可用于预测脑 出血死亡/残疾的风险。 3、国内学者应用PET研究还发现，对于 中小量脑出血患者，平均动脉压 120mmHg的患者，在平均动脉压降低15 20%后血肿周边的血流没有明显下降； SPECT研究发现在血压下降超过20%才有 rCBE下降。这些研究似乎支持对脑出血 患者血压适度控制的治疗策略。 脑出血影像学研究发展方向 1、目前，对脑出血影像学研究发展方向可能 是，连续追踪血肿的扩展而不是在特定时间 （如人为划定急性期、亚急性期以及慢性期 ）来观察血肿大小。 2、影像学技术对特殊血液和细胞成分的分 辨，如凝血酶、纤维蛋白溶解酶、纤溶酶激 活剂、炎症细胞成分等，有助于分析血肿扩 大过程中凝血和纤溶的动态平衡问题。 脑出血预后相关判断 对较大样本的分析后，国内学者认为，脑出血 发病早期（24小时）意识清醒的患者，其在短 期内（27天）有下列因素为死亡的独立相关因 素： 1、年龄75岁； 2、发病早期尿失禁； 3、入院时白细胞总数10.0109/L； 4、血糖7.0mmol/L； 5、心电图异常。 临床研究发现，28%的脑出血患者，在脑电 图描记中有癫痫样发作脑电波改变，有此变化 的病人更可能出现神经系统恶化及预后不佳。 合并高血糖问题 临床发现： 脑出血患者的高血糖可伴发血肿扩大， 同样，脑梗塞合并有高血糖也有增加自发 出血倾向，但是控制血糖的合适范围还在 研究之中。 脑卒中凝血、纤溶问题 笔者近年来，在国内首先开展对高血压脑 出血、动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者，急 性期凝血、纤溶功能动态变化的研究 发现： 脑出血患者、蛛血患者有一过性凝血 功能增强，之后继发纤溶亢进的变化。 国内已有学者提出脑出血急性期应用复方 丹参等治疗，以改善微循环、减轻脑水肿 、促进血肿吸收，此观点能否被公众认可 还需临床反复实践论证。 国外学者研究发现，在脑出血患者，血浆 D-dimer1900ngml 收缩压180mmHg 血肿体积30ml 构成独立的死亡预测因素。 认为血浆D-dimer是早期神经功能恶化 、预后不良的预测因子。 他们的研究似乎提示，脑出血的凝血、 纤溶功能变化以及与炎症因子的相关性问 题，可能与脑出血患者是否生存、是否可 能合并脏器衰竭有关。 蛛网膜下腔出血继发脑血管痉挛 1、国内学者使用硫酸镁连续静滴三周，认 为硫酸镁在防治SAH后CVS和再出血方面 ，其疗效与尼莫地平相近。 2、国外学者对灵长类SAH模型研究，认为 硫酸镁在防治CVS方面疗效不显著。 不同的研究结论表明，硫酸镁拮抗钙 离子超载、调节血管壁NO释放的作用还 需 要深入的基础研究以及临床大样本的验证。 国外有学者研究发现，对SAH早期（入院 48小时内）患者，手术结扎动脉瘤后，给 予人体白蛋白静滴（12.5克）扩容、提高 平均动脉压至110130mmHg，对症状性 脑血管痉挛患者，以上治疗后3月末随访 其神经功能恢复良好。 因此，国外曾经提倡“3H”治疗方法（ 高血压、高血容量、血液稀释）预防症状 性脑血管痉挛，但是临床多数医师还持慎 重态度。 笔者在小样本研究发现： 尼莫地平有 抑制SAH患者炎症基因 调控蛋白NF-B表达 下调粘附分子ICAM-1的水平作用 提示尼莫地平有对SAH患者的抗炎作用 三、出血性脑卒中的临床治疗问题 治疗时间窗 目前，国际上对于急性脑出血的治疗时间窗 确定有争议， 1、我国习惯将46小时称为超早期，27天为急性 期，830天为亚急性期。 2、美国心脏协会（AHA）定义急性期为发病后24 48小时， 3、美国的放射科和神经科医生习惯将急性脑出血发 病后04小时称为超早期，572小时为急性期， 422天为亚急性期，22天以后为慢性期。 血肿的演变 一般认为： 1、急性脑出血后血肿扩大 主要发生在发病后6小时内 2、继发性脑水肿在发病 6小时即可出现， 24小时5天达高峰期， 完全消失则需要46周 。 脑出血外科手术治疗时间窗问题 英国纽卡斯尔大学Gregson等发起的多中心，开放性前瞻 性随机试验国际脑出血外科治疗（ISTICH）研究， 1、 纳入27个国家83个研究中心的1033例发病1649小时的脑 出血患者， 2、随机分为早期手术组（入组后24小时内）和内科保守治疗 组， 结果显示 a、早期手术和内科治疗的疗效无明显差异， b、发病12小时内和12小时后手术也无明显差别。 c、早期手术对距皮质表面1cm的血肿的疗效要优于深部血肿 。 d、与立体定向（纤溶治疗）或内镜下清除血肿相比，开颅手 术 清除脑内深部血肿的创伤较大，但对于脑 表面血肿开颅手术较为简单 。 美国的一项比较研究显示： 对3498例未破裂的颅内动脉瘤患者手术结扎 对421例同类患者血管内栓塞治疗 两组病例在短时期随访比较死亡率方面 无明显差别 对65岁以上的患者施以血管内栓塞受到 医学界关注 高血压脑出血的血压调控 对高血压脑出血的血压调控，脑出血的急性高颅 压属于反射性高血压，应该根据血压增高的程度，进行 不同的处理。 （1）收缩压200mmHg或舒张压110mmHg以上者 ，在脱水治疗的同时应平稳降血压治疗，使血压