自身免疫性肝病治疗进展广西课件_2

王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心 自身免疫性肝病治疗进展自身免疫性肝病治疗进展 (Treatment of Autoimmune Liver Diseases) 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎（AIH） 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 重叠综合征 (Overlap Syndromes) 自身免疫性胆管炎（AIC） 自身免疫性肝炎 Autoimmune Hepatitis (AIH) 女性多见 免疫介导的肝细胞损害 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 ALT，AST升高， -球蛋白或/和IgG增高 自身抗体: ANA, SMA，抗LKM1，抗SLA/LP 急性、慢性、重型 免疫抑制剂治疗有效 Czaja AJ 36:479-497 新的简化的诊断积分系统 变量 cutoff值 分值 ANA或SMA 1:40 1 ANA或SMA 1:80 2 或LKM 1:40 2 或SLA 阳性 2 IgG ULN 1 1.1ULN 2 肝组织学 符合AIH 1 典型AIH 2 排除病毒性肝炎 2 6 疑诊， 7 确诊。 Choi G and Peters MG. Hepatology 2008; 48:10-12. Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48:169-176. 自身免疫性肝炎的治疗 特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂 v长期病情稳定 v维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA 预防和治疗免疫抑制剂的副作用 v骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精 神神经症状等 预防和治疗肝硬化相关的并发症 v门脉高压，HCC，肝衰竭（黄疸，腹水，肝 性脑病等） AIH治疗适应症 绝对相对 血清AST10倍正常值上 限 症状（乏力、关节痛、黄疸 ） 血清AST5倍正常值上限 ，-球蛋白2倍正常值上 限 血清AST和（或）-球蛋白 低于绝对指征标准 组织学检查示桥接坏死或 多小叶坏死 界面性肝炎 药物治疗 联合治疗方案 强的松方案 给药时间(周) 强的松 (mg/d) 硫唑嘌呤 (mg/d) 强的松(mg/d) 1 30 50 60 1 20 50 40 2 15 50 30 维持至治疗 终点 10 50 20 相对禁忌症 血细胞减少、活动的恶性肿 瘤、怀孕或计划怀孕、不能 耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲 基转移酶缺陷、短程（6 个月）实验性治疗 绝经期后、骨质疏松 、情绪不稳定、痤疮 或库兴样征、肥胖、 高血压、糖尿病 治疗建议 初始剂量：单用：60mg40mg/日，联合硫唑 嘌呤：30mg20mg/日 逐渐减量：5mg/周至5mg/月 维持量：105mg/日 基本疗程：至少1年，肝硬化者长期维持治疗 巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半 年。停药后持续病情稳定比例： v维持治疗4年：67% ，维持治疗2年：17%，维持治 疗少于2年：10% Kanzler S, et al. J Hepatol 2001;34:354355 其它有治疗价值的药物 药物 剂量 机制 环孢素 56mg/kg/日 钙调磷酸蛋白酶抑制剂， (Ciclosporin) IL-2 ，T细胞增值 ，TGF- 他克莫司 4mg，2次/日 同上 (Tacrolimus) 霉酚酸酯(骁悉) 1g，2次/日 嘌呤抑制剂，DNA合成 T细胞增值 布地奈德 3mg，3次/日 皮质激素类， (Budesonide) 但肝脏首过效应高，副作用小 胆汁淤积性肝病 肝细胞 胆管 妊娠肝内 胆汁淤积 (ICP) 原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 原发性硬化性胆管炎 (PSC) Be 07-06 胆汁 Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p331 原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis PBC的治疗 药物 皮质激素（corticosteroids) 硫唑嘌呤(azothioprine) 环孢素(cyclosporine A) D-青霉胺（penicillamine) 甲氨喋呤(Methotrexate) 秋水仙素 (cochicine) 马洛替脂 （malotilate) 沙利度胺（Thalidomide） 熊去氧胆酸(UDCA) 布地奈德 (budesonide) 疗效 可能 很小 无 无 研究中 很小 无 无 肯定 有待深入 副作用 0 0 0 Schiffs Disease of the Liver, 8th ed, 1999:684 UDCA（优思弗） UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸 的一部分，约占1。 UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石 对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病 ，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等 化学合成制剂和生物提取制剂 Heathcote EJ. AASLD guideline: management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31:1005101 UDCA（优思弗）作用机理 减轻内源性胆盐毒性 v稳定肝细胞膜 v降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏 v利胆作用 v抑制肠道内源性胆盐的重吸收 v抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁 v通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性 保护线粒体，抗细胞凋亡 v减轻线粒体膜通透性改变 v阻止Bax移位 UDCA（优思弗）作用机理 免疫调节作用 v影响肝脏HLA表达 v抑制B细胞，降低免疫球蛋白 v抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等 v抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化 v抑制-IFN产生 影响细胞内信号传导 vUCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮 抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤 v影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞 外渗作用 荟萃分析评价UDCA治疗价值 7个RCT临床研究，其中6个有随访。共 1038例病人纳入评价 结论： vUDCA能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒， 乏力等无明显效果 vUDCA能够控制病情进展，尤其是早期病例（I 和II期）。 vUDCA长期治疗可以减少肝移植，降低病死率 。 Shi J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538 UDCA长期治疗PBC研究 192例，应用UDCA 15mg/kg/日，平均治 疗6.8年。 结果： v治疗有应答的患者（治疗1年时，ALP水平 下降超过基线的40%），生存率和同地区非 PBC人群相当。 结论：UDCA治疗有效，尤其是早期患 者可获得更好效果 PARS A, et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:715720 UDCA治疗PBC随访研究10年 不需要肝移植生存率 297例PBC应用UDCA治疗，平均68个月 随访10年 结论： v在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬 化者，其生存率明显提高。 ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050 UDCA治疗PBC随访研究10年 不需要肝移植生存率 ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050 a 正常胆红素水平 (n=196) b 胆红素升高 (n=84) (p 0.0001). a 白蛋白正常 (n=239) b 白蛋白降低 (n=41) (p = 0.0002). UDCA 单一治疗 (n = 24) UDCA + 布地奈德 (n = 26) ALP% 治疗前水平 Leuschner et al., Gastroenterology 1999; 117:918 月 UDCA 和布地奈德联合治疗PBC Rautiainen et al., Hepatology 2005; 41:747 -22 -25 -34 -10 20 70 60 -20 0 20 40 80 -40 分期 纤维化 炎症 UDCA UDCA +布地奈德 改善 % 加重 (n = 41/36) - 3年后肝脏组织学 - UDCA 和布地奈德联合治疗PBC 原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) PSC治疗 大剂量UDCA ：2030mg/kg/日 激素的治疗效果不佳 内镜或介入治疗：扩张或支架 肝移植 重叠综合症 （Overlap Syndromes） Autoimmune hepatitis Autoimmune cholangitis Chronic Hepatitis PBC PSC Cryptogenic hepatitis 28% 13% 10% 11% 1020% U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99 AIH / PBC重叠综合征 PBC 1) ALP大于正常2倍或 GGT大于正常5倍 2) AMA阳性 3) 肝活检明显的胆管损害 AIH 1) ALT大于正常5倍 2) 血清IgG增高2倍或抗SMA阳性 3) 肝活检显示中重度的汇管区或 界面淋巴细胞性碎屑坏死 Chazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296301. AIH / PBC重叠综合征 免疫抑制剂和细胞毒药物 v强的松：4060mg/日 v硫唑嘌呤：50100mg/日 v布德松奈：3mg，2/d v骁悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)： 12g/d v环孢霉素(Cyclosporine）： 56mg/kg/d v6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d v氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/week UDCA (优思弗)：15mg/kg/d 自身免疫性胆管炎 Autoimmune Cholangitis (AIC) AMA阴性 ANA高滴度或SMA阳性，IgM增高 兼有胆汁淤积和肝细胞损害： GGT, ALP及ALT, AST 病理与PBC相似 排除其他病因，如饮酒，药物等 Czaja AJ, et al. Hepatology 2000;31:12311238. AIC的治疗 熊去氧胆酸（优思弗）-首选治疗 v对GGT, ALP效果明确 vALT, A