相关小血管炎治疗进展ppt课件

ANCA相关小血管炎治疗进展： 循证证据 北京大学第一医院肾内科 陈旻 1 Classification of systemic vasculitis (Chapel Hill, 1994) Large vessel vasculitis Giant cell (temporal) arteritis Takayasus arteritis Medium-sized vessel vasculitis Polyarteritis nodosa Kawasaki disease Small vessel vasculitis Wegeners granulomatosis (WG) Churg-Strauss syndrome (CSS) Microscopic polyangiitis (MPA) Henoch-Schnlein Purpura Essential cryoglobulinaemic vasculitis Cutaneous leucocytoclastic angiitis Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192 ANCA-assiciated vasculitis Pauci-immune Immune-complex 血管炎：以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特 征的一组疾病 2 我国ANCA相关小血管炎的特点 疾病谱的构成：MPA占主导 MPA: 337/426 （79.1%） 老年患者中， MPA比例更高 ANCA的靶抗原：MPO占主导 MPO: PR3=213:32（6.7:1） 老年患者中，抗MPO阳性者比例更高 老年人：年轻人=94.9% vs. 80.0% 韦格纳肉芽肿病（WG） 白种人抗PR3抗体占绝对主导 国人抗MPO抗体阳性者不少见（about 60%） Chen M, et al. Postgrad Med J 2005; 81: 723-7 Chen M, et al. Kidney Int 2005; 68: 2225-9 Chen M, et al. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 139-45 Chen M, et al. Medicine 2008; 87: 203-9 Chen M, et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2062-5 3 AAV的治疗进展 诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗 4 AAV的治疗进展 诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗 5 糖皮质激素和CTX 一线的经典治疗方案 糖皮质激素 强的松1mg/kgd 重症患者需要MP冲击治疗 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m2/mon 6 治疗3个月时，MP冲击组33 人(49%) 、血 浆置换组48人(69%) 摆脱透析生存 (95% CI 18-35%; P=0.02). 随访1年时，MP冲击组和血浆置换组43% 和19%的患者进入ESRD (95% CI 6.1- 41%). 病人生存和严重不良事件在两组相仿 结论：对于重症ARF者，血浆置换较MP冲 击更有利于患者肾功能的恢复 Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180-8 9 激素联合口服CTX 经典的一线诱导缓解治疗方案 缓解率8590%，完全缓解：75% Ann Intern Med. 1992; 116, 488-498 口服CTX毒副作用促使了其他治疗方案的研究 methotrexate (MTX) intravenous CTX Rituximab (美罗华) 10 MTX EUVAS-NORAM study 激素联合MTX可以用于轻症AAV 无严重内脏受累 肾功能大致正常（Scr177umol/L, MTX蓄积) 对于轻症AAV，激素+MTX诱导缓解率与 激素+CTX相仿，但复发率高 对于肾科医生应用机会不多 Arthritis Rheum 2005, 52: 2461-9 11 CTX: iv. vs. oral 最早由法国学者Guillevin提出 早年间的RCT研究认为iv.CTX与口服CTX诱 导缓解的疗效相似，但iv.CTX副作用较小 QJM, 1997; 90, 401-9 Arthritis Rheum, 1997; 40: 2187-98 12 EUVAS CYCLOPS研究 149名AAV患者 iv CTX (15 mg/kg every 2 to 3 weeks, n=76) 每日口服 CTX (2 mg/kg per day, n=73) 两组均接受激素治疗 9个月时的诱导缓解率相似 从治疗到缓解的时间没有显著性差别 IV组CTX累积量小，WBC减少的发生率低 IV组复发率高，但差异没有达到统计学差异 Ann Intern Med. 2009; 150, 670-80 Oral CTX may still be considered in patients with frequent relapses 13 CTX根据年龄和肾功能减量 Ann Rheum Dis. 2009; 68: 310-7.14 Rituximab 针对CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体 RAVE study AAV诱导缓解期对比rituximab 和口服CTX （N=197)，两组均接受激素治疗 rituximab: 375 mg/m2 i.v. once weekly for 4 weeks (n=99) CTX: 2 mg/kg/d (n=98) 缓解率: 63/99 vs. 52/98 rituximab 治疗复发较CTX有效 Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363:221-32. 15 AAV的治疗进展 诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗 16 EUVAS CYCAZAREM研究 入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后 达到诱导缓解的血管炎患者 Azathioprine (2mg/kg/day) CTX (1.5 mg/kg/day). 随访18个月， 复发：15.5% vs. 13.7%, P=0.65. 不良事件相仿 结论：在维持缓解阶段，可以应用AZA代替CTX Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44 AZA 17 WEGENT研究 对比MTX和AZA维持缓解的作用 126 名诱导缓解的AAV患者 azathioprine (2mg/kg/day, n=63) methotrexate (0.3 mg/kg/wk, 逐渐增加至25 mg/wk, n=63) for 12 months 复发率和不良事件没有显著性差异 N Engl J Med 2008; 359, 2790-803 MTX 18 莱氟米特 来自德国的RCT研究 54 名诱导缓解的WG patients 莱氟米特组 (30 mg/day) 口服氨甲喋呤组 (起始7.5 mg/week，逐渐加 量至20 mg/week after 8 weeks) 治疗2年 莱氟米特组复发率低 (P=0.037); 但不良事 件发生率高 Rheumatology, 2007; 46, 1087-91 19 早期非对照的研究显示其安全有效 EUVAS- IMPROVE 研究，MMF vs. AZA 初步结果显示MMF疗效不及AZA MMF 20 终末期肾衰竭患者的治疗 透析 没有肾外活动病变，则不需要积极免疫抑制治疗，否 则增加感染风险 Lionaki S, et al. Kidney Int 2009; 76: 644-651 21 AAV的治疗进展 诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗 22 Relapse Relapses happens despite long-term immunosuppressive therapy Even after patients progress to ESRD, life-threatening relapses, though not common, still occur. Recently, we reported 5 patients with ESRD who suffered from relapses of AAV, manifested as severe pulmonary hemorrhage. Chen M, et al. Am J Med Sci 2009; 337: 411-4 Importance of long-term monitoring of relapse and disease activity 23 We found that 70% of the relapses begin from the same organ as initial onset. It facilitates early recognition of relapse, both for physicians and patients. Chen M, et al. J Rheumatol 2008, 35: 448-50 Relapses are sometimes difficult to be differentiated from secondary infections Reinstitution of immunosuppressant would be a disaster for those infected. 24 缺乏循证医学证据。建议： minor relapse: 可适当增加激素和免疫抑制剂 的剂量 major relapse: 重新开始诱导缓解治疗。 复发的治疗 25 Independent predictors of death infection 21Active vasculitis8 pulmonary17Cerebral hemorrhage1 peritonitis2Malignancy 1 GI2ESRD1 Cardiovascular events5Unknown 3 GI hemorrhage1Total 41 Hazard ratio95% CIP Age (increased by 10 years)1.5321.200-1.9560.01 eGFR (increased by 10ml/min/1.73m2)0.8330.744-0.9330.01 Secondary infections2.7991.586-4.9390.001 Chen M, et al. Medicine (Baltimore) 2009; 87: 203-9 solid line: with pulmonary infection, dashed line: without pulmonary infection 41/99 deaths occurred in older cohort Hazard ratio95% CIP age (increased by 10 years) 2.0561.479-2.8580.01 Interstitial fibrosis2.4321.102-5.3670.05 Independent predictors of pulmonary infection Special attention s