爱爱医资源糖尿病肾病ppt课件

糖 尿 病 肾肾 病 糖尿病肾病(DN)指肾小球硬化症，以微血管损害为主 的肾小球病变。 糖尿病肾病的严重性 1.DN患病率高 v 在美国和欧洲，DM是ESRD最常见的单一原因。 v DM的患病率不断增加 v DM患者寿命延长 v 美国DN发病率在过去10年增加了150%，新的 ESRD病人中，DN占40%。 2.DN治疗费用高 n 1997年DN伴ESRD的费用超过1.56亿美元，DN透 析费用，人均约51000美元，比非DN高12000美元 。 DNDN患病率和发病率患病率和发病率 DN的自然病程(1) 未作特殊干预治疗的1型DM 1、微量白蛋白：80% 2、微量白蛋白临床蛋白尿(临床DN)： 1020%(1015年) 临床DN：GFR(220ml/分/年) 3、临床DNESRD 50%(10年内) 75%(15年内) DN的自然病程(2) 2型DM 1. 诊断时微量白蛋白和临床DN较高 实际病程已有多年 白蛋白尿的原因不单一(非DM性) 2. 无特殊干预治疗 微白蛋白尿临床DN 20%40%(20年内) 20%ESRD 3. 老年2型DM患CHD多 CHD治疗改进寿命延长ESRD DN的病因与发病机理(1) (一) 遗传因素：遗传因素是DN的危险因素 n近50%的I型DM病人发病1525年以后出现 临床DN，仍有50%60%的病人不出现DN。 nDN有家族性聚集现象：DN病人的DM同胞 肾病发生率是无DN的DM同胞的5倍。 (二) 代谢与血液动力的影响 引起高滤过因素 (1) 血糖升高； (2) 胰高糖素和GH水平升高； (3) 蛋白质的摄入过多； (4) 山梨醇产生过多； (5) 儿茶酚胺和PGE产生和血管反应性异常； (6) 心钠素可促使GFR增高； (7) 内皮松弛因子，一氧化氮，能导致实验性DM动物肾 血管扩张。 (8) 缓激肽升高 (三) 肾小球滤过屏障功能改变 n肾小球基底膜(GBM)对蛋白滤过功能选择性 下降 nGBM综合效应可视为具有55.5nm(5055A) 微滤孔的负电荷屏障既有分子大小选择性， 又有电荷极性选择性。 (1) DM时硫酸肝素和唾液的减少电荷屏障受损； (2) 晚期患者非酶糖化的增加 (3) 血糖控制不佳，导致肾小球毛细血管静水压力梯度 升高。 (四) 蛋白质的非酶糖化 v蛋白质中的氨基可与葡萄糖分子中的醛基结合形成醛 亚胺酮胺AEGS，使： 1、分子间孔隙增大，硫酸乙酰肝素合成减少基底膜增 生。 2、基质蛋白糖化后可与血管外可溶性蛋白如LDL对IgG ，IgM等结合，糖化LDL清除障碍动脉粥样硬化。 3、基质AGEs积累损害舒血管因子的正常功能。 AGEs能 清除NO。NO减少，致血管收缩，细胞增生。 以上结果均表明AGEs影响肾小球基质的功能，肾小 球基底膜增厚，血管壁细胞增生，造成血管腔狭窄、堵 塞。此外，基底膜纤维粘连蛋白糖基化，使胶原纤维间 的正常联合减少，造成肾小球滤过孔径变大。 (五) 多元醇通路活性增加与肌醇代谢紊乱 (1) 细胞肿胀破裂损害细胞结构和功能 (2) 干扰肌醇代谢：山梨醇损害细胞膜 结果： 细胞内肌醇 细胞结构和功能改变 细胞膜磷酸肌醇合成 (Na+-K+-ATP酶活性) 葡萄糖 山梨醇 果糖 醛糖还原酶醛糖还原酶 山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶 肌醇丢失肌醇丢失 葡萄萄糖与肌醇竞争抑葡萄萄糖与肌醇竞争抑 制细胞对肌醇摄取制细胞对肌醇摄取 (六) 高血压对DN的影响 n DN与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性 循环 n 1型DM早期血压多正常，当合并微血管病变发生 DN后血压方升高为肾性高血压。 n 2型DM合并DN也会出现肾性高血压，但大多属 原发性高血压。 糖尿病合并高血压的因素： 胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肥胖、脂代谢 异常、环境因素。 (1) 胰岛素通过自身的生长刺激作用和刺激其它生 长因子如IGF使动脉平滑肌细胞增生，脂质合 成。 (2) 高胰岛素血症增加远曲小管对水、钠吸收 (3) 胰岛素兴奋交感神经系统，使儿茶酚胺反应增 加心排血量增加及周围血管收缩高血压 (4) 高胰岛素能调节细胞转运，使细胞内Ca+增加 小动脉平滑肌对加压物质反应增加。 (5) 高胰岛素促进肝脏合成VLDL，脂蛋白脂酶活 性VLDL清除降低动脉硬化 (七) 激素和细胞因子 1. 转化生长因子(TGF-)：是肾硬化的主 要参入者，TGF-能调节细胞肥大，胞 外基质成分的形成。TGF-1 mRNA在DN 病人肾小球中表达增加，而且与高血糖 程度及硬化指数密切相关。 2. 蛋白激酶C (PKC) nPKC广泛存在于人体组织细胞中，可使细胞内 多种蛋白质磷酸化，调控细胞内一系列生理生 化过程。PKC激活见诸于DM并发症的许多过程 ，包括血管通透性、血流、生长因子和基膜合 成。PKC激活后 抑制NO合成酶活性，使NO 活化血小板血小板聚集血栓形成 cGMP生成微血管动力改变 增加PAI-1含量及活性纤溶血粘度。 使细胞因子生长因子基底膜增厚，通透性增加。 nDN中存在不同类亚型PKC的激活。 3. 血管紧张素：肾小球内Ang产生增 加，可导致相对的出球小动脉的收缩。 Ang既是肾生长因子，也是促纤维化因 子，刺激基质产生。 4. 内皮素-1：内皮素刺激机制是通过 Ang的作用及TGF-活性的增加。 ( (八八) ) 其它介导因子其它介导因子 1. 1. NONO能使肾小球前血管张力下降，导致超滤过，能使肾小球前血管张力下降，导致超滤过， 在在DMDM大鼠尿中大鼠尿中NONO的代谢产物增加。的代谢产物增加。 2. 2. 胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子(IGF-1)(IGF-1)：在：在DMDM性肾脏肥大中性肾脏肥大中 起作用。起作用。 3. 3. 生长激素：过度表达生长激素：过度表达GHGH的转基因小鼠有类似的转基因小鼠有类似 DNDN的肾小球肥大和肾小球硬化。的肾小球肥大和肾小球硬化。 4. 4. 白介素：肾活检提示白介素在白介素：肾活检提示白介素在DNDN中发挥作用。中发挥作用。 5. 5. 高糖和糖尿病状态增加氧化产物和减少自由基高糖和糖尿病状态增加氧化产物和减少自由基 清除。清除。 糖化终末产物 肾小球高 滤过肥厚 氧化应激 糖尿病肾 病 PKC 多元醇通路 活性 TGF- Ang- GH/IGF- NO白介素 高血压、高 血脂、吸烟 遗 传 糖尿病肾病的发病机制 高血糖 糖尿病肾病分期(根据UAE) 非定时性UAE定时收集A标本 未调整 g/ml 核正(与Cr) mg/g 过夜 ug/分 24h (mg/24h) 正常200300200300 糖尿病肾病不同阶段的主要特点 阶段主要特点发生时间 一期早期肾脏增大高滤过确诊时 二期无症状，尿白蛋白排出正常(运动后 有)现存有肾小球病变(基底膜增厚) 患病数年后持续数十年 三期微量白蛋白尿期持续性白蛋白尿典型者在DM7年以上 四期临床DN，有大量蛋白尿患DM后1518年 五期终末期肾衰患病后26年以上 糖尿病肾病的治疗 发病机制治疗人类疗效 高血糖严格控制血糖已证明 高血压降压药已证明 肾小球高滤过ACEI Ca阻滞剂 低蛋白饮食 已证明 降脂降脂药重要的辅助治疗 AGEs氨基胍正式试验 氧反应激抗氧化剂(Vit E)正式试验 PKCPKC抑制剂尚不清楚 TGF-TGF-抗体？不清 醛糖还原酶醛糖还原酶抑制剂有疑问 GH/IGF-1无明确治疗不清 糖尿病肾病的降糖治疗 DCCT研究结果 HbAIC%MBG(mg/dl)FBG(mg/dl) 强化组7.2155126 常规组9.1230164 强化组与常规组相比病变进展危险度 糖尿病视网膜病变70.3% 微白蛋白尿(40mg/日)60% 临床白蛋白尿(300mg/日 ) 54% 神经病变64% 强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT) 一级预防组二组预防组合计 微量白蛋白尿 (UAE40mg/24h) 34%43%39% 持续微量白蛋白尿 56%61%60% 明显微量白蛋白尿 (UAE100mg/24h) 39%56%51% 持续明显微量白蛋白尿 54%67%65% 临床蛋白尿 (UAE 300mg/24h) 44%56%54% 一、研究对象：1型DM，1441例 年龄1339岁 一级预防组：DM55者(有或无高血压)伴心血管危险因素者(如心血管 病史，血脂异常、MAU、吸烟)，用ACEI可减少心血 管事件的危险性 6、近期有心梗，加阻滞剂，降低死亡率 7、老年人降压要缓慢 8、如用3种药血压仍未达标，或伴严重肾病，专科会诊 蛋白摄入限制 1型DM临床DN研究显示，限制蛋白质 0.60.8g/kg/天和磷(5001000mg/天)能延缓 GFR下降速度，降低血压稳定肾功能。 饮食治疗对DN的影响 35例DN的基线值 低蛋白组(n=20) (0.6g/kg/d) 对照组(n=15) (1.0g/kg/d) 年龄(岁)332352 病程(年)21.01.722.41.7 GFR(ml/秒/1.7m3)0.7720.0800.8130.118 24h尿蛋白(mg)31444174266715 平均随访时间(年) 37.13.131.42.5 Ccr改变(ml/秒/月)-0.00550.0020-0.01350.0033 GFR改变(ml/秒/月)-0.00430.0017-0.01680.0052 尿蛋白排出率3月时760mg/d928mg/d 随访末比基线196mg/d1024mg/d 戒烟 吸烟是心血管疾病的因素，也是2型DN的独立危险因 素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性 下降3