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文档简介

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease ALD) 合肥市第二人民医院消化内科 广德路院区 石振旺 自身免疫性肝病(autoimmune liver disease ALD) 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH ) 肝细胞损害 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC ) 小胆管受损 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 大 胆管受损 自身免疫性肝病(autoimmune liver disease ALD) 定义 是以自身免疫性肝炎(AIH)、原发性 胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性 胆管炎(PSC)等为代表的,以肝胆系 统病理损害和肝功能异常为主要表现的 自身免疫性疾病。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)定义 以自身免疫反应为基础,以高丙种 球蛋白血症、高血清自身抗体为特征的 肝脏慢性进行性炎性疾病。病理组织学 特征是汇管区大量浆细胞浸润并向周围 肝实质侵入形成界板炎症,以急性肝细 胞膜损伤和胆管炎症为主。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)转归 几乎所有AIH都要不同程度纤维化,严 重病例可出现肝硬化,但当免疫抑制剂 治疗有效时,炎症改变可局限于汇管区 甚至恢复正常,肝硬化者也可恢复至静 止期。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)临床表现 多起病缓慢类似于慢性病毒性肝炎 ,表现为乏力、食欲减退、轻重不等的 黄疸、小关节疼痛,肝脏肿大常见,半 数有脾肿大。 30%起病类似急性肝炎,极少出现急 性肝功能衰竭。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)实验室检查 转氨酶水平较胆红素和碱性磷酸酶更高 ,血清球蛋白和IgG升高是主要特征 , 自身抗体效价是免疫反应强度的指标 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)实验室检查 抗核抗体(ANA)和抗平滑肌抗体(SMA ) 是I型AIH的特征性抗体 两者同时出现率达54% 但亦可见于PBC、PSC、慢性病毒性肝 炎、药物性肝炎、酒精性及非酒精性肝 病等。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)实验室检查 抗肝肾微粒体抗体(anti-LKM1)是II型 AIH的特征性抗体,一般不与ANA和SMA 同时出现 约5%慢性丙型肝炎患者血清中也有低 水平的此种抗体。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)实验室检查 抗可溶性肝抗原抗体(anti-SLA)/抗 肝胰抗体(anti-LP)是型AIH的特征性 抗体 抗体治疗后再现提示复发。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)病理改变 以界面性肝炎为主要特征 严重病例可见桥接坏死、肝细胞玫瑰 花结样改变、结节状再生等 疾病进展出现肝细胞持续坏死、纤维 化,最终发展为肝硬化 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)分型 可分为I型、 II型、 型和重叠综合征。 重叠综合征分A型、 B型 A型包括AIH/PBC重叠综合征(血清学 与PBC相似、AMA阳性,但病理符合AIH-界面 炎,对免疫抑制剂反应好) 自身免疫性胆管炎(AMA阴性, 但病理符合PBC,有其他自身抗体,对免疫抑 制剂反应差) B型指AIH/PSC重叠综合征(AMA阴性,病 理胆管造影符合PSC,有其他自身抗体) 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断 PBC: 典型胆汁瘀滞表现和ALP、GGT升高 者,如果AMA阳性和(或)病理有汇管 区炎症和胆管损伤的即可诊断。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断 PSC: 胆管造影有胆管狭窄或扩张及与正 常胆管相间的串珠样改变,同时排除肿 瘤、结石、创伤、手术等继发原因即可 诊断。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断 AIH/PBC重叠综合症: AMA、ANA、SMA同时出现,血清 球蛋白和IgG、IgM升高的应考虑。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)鉴别诊断 慢性丙型肝炎: HCV-RNA阳性是确诊的最可靠指标。 5%的患者血清中可出现ANA、SMA,但两者 不同时出现且效价低 如同时出现自身抗体、类风湿因子及冷丙 球蛋白提示合并有自身免疫现象的慢性丙型 肝炎 盲目使用免疫抑制剂会加重丙型肝炎的 病毒血症,不恰当使用干扰素会使AIH病情恶 化 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗 最常用的是糖皮质激素 亦可用甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、环孢 素、FK506(普乐可复)、骁悉(马替 考酚脂)。 肝功能进行性恶化者最佳解决方法是 肝移植。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗 糖皮质激素最常用,但约2040%患 者无效 老年患者、绝经后有骨质疏松、未控 制的高血压、既往有精神异常者慎用 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗 糖皮质激素治疗 绝对适应症: 血清AST正常上限10倍,或5倍 并且球蛋白正常上限2倍;病理提 示桥接坏死或多个小叶坏死。 相对适应症: 有乏力、黄疸、关节疼痛、血AST和 球蛋白升高,病理有界板炎症者。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)治疗 糖皮质激素用法:泼尼松第一周60mg/d,每周减少10mg ,第五周起20mg维持至病情缓解;或泼尼松半量合 用硫唑嘌呤50mg/d。 病情缓解指症状消失、血转氨酶及球蛋白基本正、病 理无活动炎或局限于汇管区,一般需1836个月。 治疗失败者单独使用泼尼松60mg/d,或30mg/d联用硫唑 嘌呤150mg/d,至少一月后减量,泼尼松每月减10mg ,硫唑嘌呤每月减50mg,至能够维持病情缓解的最 低剂量(合并严重血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移 酶缺乏、恶性肿瘤、妊娠或对于硫唑嘌呤不耐受者 ,应选择糖皮质激素单药治疗)。 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH) IgG4相关性疾病 是一类新定义的全身性、纤维炎性疾 病,以弥漫性或局灶性器官肿大为主要 表现,伴或不伴血清IgG4升高,典型组 织学特征为淋巴浆细胞浸润、轮辐状纤 维化、闭塞性静脉炎及IgG4阳性浆细胞 增多 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH) IgG4相关性疾病 分为IgG4相关性AIH、IgG4相关性硬 化性胆管炎、IgG4相关性风湿免疫疾病 IgG4相关性AIH是AIH的变异形式或是一独立性 疾病,目前其发病机制和诊断标准尚不确定 该类疾病对糖皮质激素反应良好,IgG4 阳性AIH激素治疗96周未发现病情复发 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)简化评分系统 自身抗体 评分 ANA或SMA1:40 1 ANA或SMA1:80或LKM1:40或SLA阳性 2 IgG 正常值上限 1 1.1倍正常值上限 2 组织学特征 符合AIH 1 有典型的AIH表现 2 无病毒性肝炎的特征 2 注: 6分为可能诊断, 7分为确定诊断 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)的诊断标准 先决条件 确诊 疑似 无遗传性肝脏疾病 正常的1-抗胰蛋白酶表型 部分1-抗胰蛋白酶缺乏 血浆铜蓝蛋白、铁、铁蛋白 非特异性血清铜、血浆铜 蓝 水平正常 蛋白、铁、铁蛋白异常 无活动性病毒感染 无甲乙丙病毒性肝炎现症 感染标记 同前 无毒性或酒精性损伤 酒精摄入25g/天且近期 酒精摄入50g/天且近期 未服用肝毒药物 未服用肝毒药物 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH)的诊断标准 先决条件 确诊 疑似 实验室检查 肝酶异常主要是转氨酶异常 肝酶异常主要是转氨酶异常 球蛋白、丙种球蛋白或IgG 任何程度的高丙种球蛋白血症 水平正常值1.5倍 自身抗体 ANA、SMA、LKM11:80(成人) ANA、SMA、LKM11:40(成人) 或 1:20(儿童),AMA阴性 或存在其他自身抗体(包括:核周型 ANCA、anti-SLA/LP、抗肌动蛋 白抗体、抗肝细胞质I型抗体、抗 唾液酸糖蛋白受体抗体) 病理组织学 界面性感染 无胆管病变、肉芽肿或其他疾病 同前 的明显改变 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )定义 由自身免疫介导的一种小叶间和叶间 隔肝内胆管的慢性、进行性、非化脓性 炎症性病变。小胆管的损伤导致胆管缺 失和肝细胞的胆汁淤积 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )临床表现 典型的无黄疸型胆汁淤积; 胆汁淤积损伤肝细胞,促进肝纤维化和 肝硬化的形成,最终如不接受肝移植将 导致最终的肝衰竭和死亡。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 抗线粒体抗体(antimintochondrial antibody,AMA)是PBC的标志物,其阳性很少 与其他临床疾病相关,偶可见于诊断明确的 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis.AIH),但不出现于其他慢性胆汁 淤积型肝病。 其是非器官、非种属特异性的抗体,直接 针对位于线粒体内膜的2-酮酸脱氢酶, 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 除AMA升高外,血清碱性磷酸酶( ALP)和-谷氨酰转肽酶(GGT)升高 是无黄疸型胆汁淤积的典型表现, 另外可见血清IgM和总胆固醇升高。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 PBC常伴血清转氨酶轻度升高, 如AST和ALT较正常升高45倍就提示可 能存在其他疾病。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 出现自发消退的黄疸,可除外PBC 应进一步除外胆道梗阻、病毒性肝 炎、药物或酒精中毒。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 如同时有IgG升高(高于正常上限2倍 ),抗平滑肌抗体和(或)抗核抗体阳 性提示存在PBC-AIH重叠综合征,最 重要的是肝活检发现界面性肝炎。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 肝活检的意义组织学分期 肝组织学类型分为期, 期仅有汇管区炎症和胆管损伤, 期明确为肝硬化表现。 肝活检的组织学分期能揭示病变从 早期发展到肝硬化的过程(每期约2年 ) 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 肝活检患者筛选: 诊断不明确者需明确有无PBC典型病变 对于中年女性,伴有乏力、瘙痒、淤胆酶 升高、高IgM和AMA阳性,肝活检非诊断 必须。 年龄超过70岁或伴有其他严重的并发症, PBC不改变其预期寿命,亦不需活检 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 肝活检标本的认识 肝活检取样误差很常见,同一份标本 一处可见早期病变,其他部位可见纤维 化甚至硬化 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC ) 肝活检对预后的判读 在肝脏功能良好(ALB正常、INR正常、无 腹水)的患者中,在获得足够标本基础上, 活检显示早期病变为主的预后好于已有纤维 化或硬化的患者, 特别是资料显示,病理提示浆细胞性界面 炎的病变发展迅速,即使没有肝硬化,进行 性胆管缺失会加速肝衰竭进程。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 小部分患具有PBC临床、生化、 组织学表现,但不伴有AMA阳性(即 使用高度敏感的方法反复检测),这 些患者易出现高滴度的抗核抗体( ANA)或平滑肌抗体( SMA ) 诊断AMA阴性的PBC前,必须予 MRCP或ERCP检查排除PSC和胆道梗阻 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断 诊断标准 1.存在胆汁淤积的生化学证据,主要是ALP升高 2.AMA阳性。 3.组织学存在非化脓性破坏性胆管炎及小叶间 胆管破坏的表现。 满足以上3条中2条者可诊断PBC。 如AMA阳性,肝活检对于PBC的诊断仅有助 于明确疾病的活动度及分期,但并非必需 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )自然史 可能存在AMA阳性的肝功能正常的临 床前期其组织学已有PBC表现,10 年后大多进展为胆汁淤积,部分有症状 (1/31/2患者)。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )自然史 无症状PBC较有症状者进展缓慢,有 症状者平均生存期为8年,无症状者为 16年 北英格兰一项研究表明54%无症状PBC 者死于其他疾病而非肝病。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )风险评估 Mayo评分无需肝活检,指标包括年龄、 血清白蛋白、凝血酶原时间、血清胆红 素水平,是否用利尿剂。 症状严重程度、AMA是否阳性及滴度,转 氨酶和ALP的升高水平均非预后指标。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )治疗 治疗分为 症状治疗-乏力、瘙痒、干燥综合征 等 预防性治疗-骨质疏松、静脉曲张出 血 改善性治疗-免疫抑制剂 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )症状治疗 乏力 没有确定有效的方法,熊去氧胆酸、 甲氨蝶呤治疗有效是一些个案报道。 需确认有无诱发因素如摄入过多咖啡 因、尼古丁、肥胖伴或不伴睡眠呼吸暂 停、使用影响睡眠的镇静剂、缺乏锻炼 ,除外甲状腺功能减退等。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )症状治疗 瘙痒 多认为胆盐刺激末梢神经所致,但不 能确定,而考来烯胺(1片 早餐)作为胆 汁结合剂确实有效,在早餐前或后服用 可与胆囊最大排空相一致 该药可致便秘、且能结合4小时内服 用的其他药物,应注意其他药物服用间 隔 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )症状治疗 瘙痒 如考来烯胺治疗无效或不能耐受, 可使用利福平(150mg bid),但注意偶 有诱发肝炎可能; 两药都无效时可用阿片受体拮抗剂 如纳曲酮(50mg qd),小心其严重的 停药反应故慎用。 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )症状治疗 瘙痒 暴露在紫外光下也可缓解;都无效时 应考虑肝移植! 抗组胺药不仅无效而且加重乏力 未经治疗自觉瘙痒改善注意可能系 疾病进展恶化所致! 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )症状治疗 干燥综合征 93%患者有眼干、口干症状,可嘱饮 水、咀嚼糖口香糖、立位足量水冲服药 物,必要时使用毛果云香硷;女性阴道 干燥使用润滑剂即可 原发性胆汁性肝硬化(PBC ) 预防性治疗 PBC为进展性疾病,虽最终需肝移植,但 需尽可能维持其健康改善预后, 主要预防的并发症有骨质疏松和静脉曲张 出血 吸烟和肥胖都影响肝移植的结局 原发性胆汁性肝硬化(PBC ) 预防性治疗 骨质疏松主要影响女性, 应定期行骨密度测定,所有患者都应 服用钙剂、维生素D 依替膦酸和利塞膦酸可防治骨质流失 ,但对重度食管静脉曲张慎用,因可致 食管溃疡出现致命出血 熊去氧胆酸不能改善骨质疏松。 原发性胆汁性肝硬化(PBC ) 预防性治疗 食管静脉曲张胆道的肉芽肿性破坏使 小门静脉分支闭塞,形成窦前性非硬化 性门脉高压(类于肝结节病),故PBC 患者可能很早期出现静脉曲张,因而曲 张静脉出血不代表终末期PBC。 需上消化道内镜筛查(血小板2万者1 2年1次),发现存在应予-受体阻滞 剂或套扎治疗。 原发性胆汁性肝硬化(PBC ) 预防性治疗 PBC肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发病率近于慢性丙型 肝炎肝硬化者HCC发病率。 已经肝硬化的PBC需定期检查。 原发性胆汁性肝硬化(PBC ) 预防性治疗 高胆固醇血症 研究显示其是由于慢性胆汁淤积所 致,随着病程进展会逐渐降低,故即使 合并其他心脏病风险也无须使用他汀类 药物。 原发性胆汁性肝硬化(PBC ) 疾病改善性治疗 主要药物是免疫抑制剂 如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、泼 尼松、布地奈德、沙利度胺及秋水仙碱 、D-青霉胺等, 但均无明确的组织学及生存期改善证 据 原发性胆汁性肝硬化(PBC ) 疾病改善性治疗 (Ursodeoxycholic Acid. UDCA)是目前唯一可长期获益的药 物,剂量15/,每日一次服用;很少患者出现胃肠不适、 腹泻、便秘及偶尔瘙痒加重。 对于UDCA生化应答欠佳的无肝硬化(组织学分期期) 的患者,推荐UDCA联合布地奈德(6 9mg/d)治疗;甲氨蝶 呤(0.25mg/kg每周1次)、布地奈德、非诺贝特(160mg/天) 可以改善对于UDCA应答欠佳患者的生化指标,但缺乏大样本支 持。 经过治疗仍进展到肝衰竭的肝移植是唯一选择,5年生存率 70%,10年生存率60%,较少PBC在移植肝上复发。 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 定义:是一种原因不明的以胆系弥漫性、进行 性炎症、纤维化和多发性狭窄为病理特征的 慢性胆汁淤积性疾病,病变通常累及肝内和 肝外胆管,通常导致胆汁性肝硬化、门脉高 压和肝衰竭。约2/3 3/4的患者合并炎症 性肠病(inflammatory bowel disease IBD ) 小胆管PSC:具备典型的淤胆表现和PSC病理 学特征,但胆道造影显示胆管正常 10%30%患者可并发胆管癌。 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 病因:至今不明 目前观点PSC的发生源自遗传学决定 的免疫系统失调 推测自损伤的肠道粘膜吸收的细菌 抗原及胆汁酸、病毒感染、缺血性损伤 均可能为致病原因。 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 流行病学(北欧地区) 伴发IBD的PSC患者中,48% 86%为 UC,约13%为CD。 仅2.4% 7.5%的UC和3.4%的CD并发 PSC。 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 诊断 典型的胆淤表现+胆系造影+排除其他因素 所致的继发性硬化性胆管炎(既往胆道 手术、胆道肿瘤、AIDS合并的胆管疾病 、胆总管结石、先天性异常、腐蚀性胆 管硬化、肝移植后缺血性狭窄、因灌注 所致的腐蚀性或化学性损伤) 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 诊断 症状和体征 右上腹不适、乏力、皮肤瘙痒和体质量 下降,半数患者可有黄疸、肝脾肿大、色素 沉着和表皮脱落,急性胆管炎者极少见 45%患者无症状,仅ALP升高 儿童患者的PSC具有自身免疫性肝炎的特 点,转氨酶可明显升高 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 诊断 实验室检查 慢性胆汁淤积至少持续6个月是 PSC的特征性生化指标,ALP升高最常见 ,通常高于转氨酶升高水平,但很少超 过正常值5倍,ALP正常者不能排除诊断 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 诊断 实验室检查 IgG在60%患者中可中度升高 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检 出率50%80%、ANA检出率约777%, 另外可能检出SMA、抗内皮细胞抗体、 抗双磷脂酰甘油抗体等,但均无诊断价 值 ANCA通常提示伴有结肠病变 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 影像学检查 造影典型表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改 变 ERCP仍是首选的检查方法 (金标准),但有并发急性胰腺炎及胆管炎 等风险,因为充盈无法显示肝内胆管扩张, 更易显示肝内胆管狭窄。 MRCP作为无创性诊断的手段,对于PSC诊 断的敏感性和特异性很高,可特异性发现胆 管阶段性纤维化狭窄伴囊状扩张,能发现肝 脏周边高度狭窄处远端扩张的胆管,因此更 容易显示肝内胆管扩张,但可能会漏诊部分 早期PSC 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 影像学检查 腹部B超、CT可能会发现胆管壁增厚 和/或胆管扩张,但无诊断意义。 PSC患者腹腔淋巴结肿大很常见,腹 部B超或CT检查发现淋巴结肿大时,应 结合临床排除肿瘤转移 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 病理学(肝组织活检) 典型表现为洋葱皮样胆管纤维化 对于胆管造影无明显异常怀疑为小胆 管PSC、考虑为重叠综合征特别是伴有 血清ALP升高、ANA、SMA阳性、IgG明显 升高时应行肝穿作鉴别诊断 但活检阳性率仅10%左右,且继发性 硬化性胆管炎也可见同样表现 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 鉴别诊断 自身免疫性胰腺炎AIP可伴有与PSC 相似的肝内外胆管病变,但AIP的主要 特征为胰管狭窄、阶段性或全段扩张, 淋巴细胞、浆细胞浸润,血清IgG4升高 ,对糖皮质激素反应良好 PSC诊疗指南(美国肝病研究协会 2010.02) 1.对于有淤胆生化表现的患者应行MRCP或ERCP 检查以明确PSC诊断 2.MRCP或ERCP检查发现典型PSC表现时不推荐行 肝脏穿刺 3.MRCP或ERCP无异常发现时,推荐行肝脏穿刺 以明确有无小胆管PSC 4.如淤胆伴转氨酶升高,建议肝穿明确有无重 叠综合征 5.对于所有疑诊PSC的患者,推荐检查血清IgG4 以排除AIP 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 治疗 药物治疗 UDCA可能改善肝脏酶学水平,并能 缓解乏力、瘙痒症状,但不能逆转PSC 病程,但有研究显示大剂量(28 30mg/kg/d)的UDCA增加了患者严重不 良反应、病死率和肝移植率 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 治疗 药物治疗 无证据表明糖皮质激素和免疫抑制 剂对PSC有效 PSC重叠AIH时,可考虑使用免疫抑制 剂 PSC重叠AIP时,可考虑使用糖皮质激 素 原发性

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