治疗性研究证据的评价与应用课件

治疗性研究证据 的评价与应用 病 案 52岁，女性，诊断为多发性硬化5年，曾复发 过1次 目前，病情尚稳定。但一直担心病情进一步发 展。听说干扰素治疗多发硬化有效。 因此，问主管医生：是否她可以用干扰素治疗 第一步：提出问题 提出可回答的治疗问题： 干扰素治疗多发硬化症是否有效（减少复发、 缓解症状、延缓多发硬化病变发展）？ 有哪些副作用？ 即：干扰素（干扰措施）治疗多发硬化（疾病 ）是否比安慰剂（对比因素）能防治该病的 进一步进展（结果事件）？ 注意： 应限于治疗问题 避免混淆预后或其他病因、诊断等问题 避免提出问题过于笼统 不能解决具体病人问题 避免提出的问题过于具体、狭窄 难获取到资料 缩短检索时间，快速找到恰当的答案 易于评价和应用 第二步，查寻证据 证据资源 教科书 应具备以下标准 经常修订（至少1年1次） 包括大量参考文献（可以获得原文） 引用的证据应经得起治疗评价原则的检验 Clinical Evidence 在线付费 6个月更新一次 数据库 Evidence-based Medicine Review (EBMR) Cochrane Library (CL) Best Evidence (BE) MEDLINE 检索词 “multiple sclerosis” , “interferon” 检索策略 AND 步骤： 选择治疗性证据的最佳循证医学数据库 Cochrane图书馆 其他相关的治疗性研究数据库 ACP journal club, DARE, Best Evidence 专业数据库 其他数据库：MEDLINE 检索资源： MEDLINE 检索结果 2134篇 通过限制语言种类、人类、年限、随机对照研究： 共65篇 其中：“placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon -1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis.” 发表于Lancet 1998；352：1491-7， 符合我们的要求 第三步，评价证据 评价证据的基本内容 证据的真实性 证据的重要性 证据的实用性 单一治疗证据的评价和应用 一、治疗性研究结果是否真实？ 1是否采用随机分配的方法分配研究病人？随机方 法是否 隐匿？ 2是否随访了纳入研究的所有病人，观察期是否足 够长 3是否随机分配入组的所有病人的有关结果都进行 了分析 4治疗措施和结果测量是否采用盲法 5除了试验措施外是否组间的其他治疗措施均相等 6试验前组间的基线情况是否一致 1、是否采用随机分配的方法分配研 究病人？随机方法是否隐匿？ 是否随机方案隐匿 分配病人入组者（医生、研究者）事先不知 道随机表的内容：不知道下一位入选的病人将接 受何种治疗 避免分配入组者有意或无意的破坏随机分配 的方法 组间可比性降低夸大或削弱治疗效果，破坏结 果真实性 Schulz等研究：未隐藏分配方案或隐藏不完全的研 究 可高估治疗效果30-40% 本研究实际： 在本研究中 标题为随机对照试验 在一个研究中心采用现场快速扫描的方法 ，随机分组。 因此，我们可以认为该研究符合上述标准 ，即是随机对照研究，并且对随机方案进行了 隐藏。 2、是否随访了纳入研究的所有病 人，观察期是否足够长？ 是否所有纳入研究的病人都随访 理想：所有试验的对象应完成所有的治疗，并 进行结果分析 每个病人的结果都将影响整个研究的最终结 论 例如：病人接受某种试验治疗因为副作用而 失访，不包括这部分病人的结果分析，导致 过高的估价治疗效果 实际：随访全部纳入病人很难，特别是需要长 期观察的研究。 许多客观和主观原因，研究对象会出现退出、 不依从、失访等情况。 A效力分析（efficacy analysis） 方法： 只考虑把完成了指定治疗的病人进行比较，去 除实际已改变了原先RCT分组指定的治疗内容的患 者 即：完成B治疗与完成A治疗 特点： 所回答的问题：治疗措施本身效力是否更优（在完全 接受该治疗的病人中） B实际治疗分析（treatment received analysis）或解释试验（ Explanatory trials）分析 方法： 根据实际病人实际接受的治疗措施进行分析，无论其 原来的分组是什么 即：（未完成A治疗或改为B治疗+完成B治疗）与 （完成A治疗+未完成B治疗或改为A治疗） 特点： 所回答的问题是是否治疗措施本身效果更好 着重治疗效果的机制解释 C意愿治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT） ITT：所有纳入随机分配的病人，不管他是否 最终接受分配给他的治疗，在最后资料分析 中都应被包括进去。 即：（未完成A治疗或改为B治疗+完成A治疗）与 （完成B治疗+未完成B治疗或改为A治疗） ITT的特点： 按预先随机分配的分组进行分析，无论 最终是否接受了原有的治疗措施 包括所有研究对象 ITT的缺点： 如果未遵循给定的随机分组的病人较多，则 两组之间的差异将缩小，导致假阴性结果的 可能性增加 采用此方法得出结果无显著差异，不能确定 是治疗措施无效还是不依从者太多 为了维护随机化的效果，我们应该采用 “意向性分析” 即：所有病人按最初分组的情况进行分析， 无论他们是否接受了被分配的方案。 能接受的失访 通常失访率不能超过10% 特殊情况下失访率不能超过20% 判断失访对结果的影响 失访原因 严格的处理 将试验组失访的病人作无效，对照组失访的病人 做有效处理后，重新进行统计分析，如果结果仍 和原来的结果一致则认为是真实的。 依从性 通常依从者应大于80% 依从程度如何？（大于80%） 依从性的评价 数药片 测血药浓度 尿检的方法 v共失访57例（8%），随访者大于90%，因此，结果可以接 受 本研究实际 失访原因对照组（358例）治疗组（360例） 副作用4（1.1%）5（1.4%） 病情恶化10（2.8%）5（1.4%） 死亡1（0.3%）3（0.8%） 失访4（1.1%）8（2.2%） 其他12（3.4%）5（2.4%） 总数31（8.7%）26（7.2%） 观察期足够长，避免假阴性结果 例如：平价干扰素对多发硬化的治疗效果，如 仅随访观察1月，则不可能达到治疗终点的目 的。 过长或过短都是不适宜的 确定应根据研究目的、疾病性质等相应的医学 理论知识来决定 本研究实际： 本研究观察期为39月（36月治疗，3月的随 访 ）根据我们对多发硬化和干扰素的了解， 此观察期的设定是合理的。 3是否随机分配入组的所有病人的 有关结果都进行了分析？ 随机分配后出现的任何情况都可能影响病人最 终的结果 如：没有服药、偶尔服药或接受了错误治疗的 病人 服用和没有服用研究药物的病人有不同的结 果，甚至当研究药物是安慰剂时。 是否报告了所有临床结果，特别是副作用 具体不良事件 各组不良事件的发生率 发生时间 程度 与治疗药物的关系 本研究实际： 在本研究中，研究者对结果的分析，采用意向性分 析的方法对入组的全部病人的有关结果进行了分析 。 副作用（与干扰素相关）：注射局部肌肉坏死， 类似感冒症状，高血压。 对照组治疗组 副作用15（4.2%）45（12.5%） 4、治疗措施和结果测量是否采用盲法 方案隐藏与盲法的区别 方案隐藏盲法 避免选择性bias实施、评价bias 开始干预前进入干预后 总是可以实现不一定可以实现 影响研究的整体影响研究的部分 盲法可避免测量性偏倚，双盲可避免沾染和 干扰 干扰（co-intervention） 试验组或对照组病例额外接受了类似药物的有效 制 剂，造成夸大疗效的假象 沾染（contamination） 对照组患者额外接受了试验组药物，造成夸大对照 组疗效的现象 本研究实际： 本研究尽管是一个随机双盲安慰剂对照研究 但事实上干扰素注射经常可产生局部反应 意谓：医生可能通过这些局部反应猜到病人可 能接受的治疗，从而导致测量性偏倚， 影响结果的真实性 本研究结果的评价是盲法评价提供病人保健的不 同组的医生进行结果评价，因此，避免了可能出现 的衡量性偏倚。 5、除了试验措施外是否组间的其他 治疗措施均相等？ 除了试验措施外，组间的基础治疗措施和其他 治疗措施是否一致，是否避免了沾染和干扰 如除试验措施外，其他的辅助治疗有差异， 则可能导致夸大和削弱研究效果，影响结果 的真实性。 本研究实际： 两组其他措施一致。 其他药物的使用，如激素进行标化。 本研究采用双盲的治疗措施，避免了干扰和沾 染。 6、试验前组间的基线情况是否一致？ 基线比较： 目的：评价可比性，保证结果的真实性 非研究因素，但对研究结果有影响的因素进行 比较，看是否在试验前除了试验措施外，组间 的其他重要特点均相同。 随机分配后，理论上试验组和对照组影响结果的因 素应均衡一致，但实际不一定如此，特别是样本量 较小时。 非随机研究，基线比较更重要 如果不相同，是否对这些影响预后的重要因素进行 了调整。 本研究实际： 本研究安慰剂组与干扰素组之间病人 性别 年龄 病程 诊断SPMS的平均时间 平均EDSS等 都无明显差异（p0.05）。 证据重要性评价 二、治疗性研究结果的重要性如何？ 1治疗效果的大小？ 2治疗效果的精确度如何？ 1、治疗效果的大小？ 有许多方法用于治疗研究结果的评价。 治愈率、好转率等 新的评价治疗研究的指标 相对危险度（RR，relative risk） 相对危险降低率（RRR, relative risk reduction） 绝对危险降低率（ARR，absolute risk reduction ） NNT：挽救一个病人免于发生某种临床事件，需 要治疗具有此类危险的病人数（NNT：number needed to treat） A相对危险度（relative risk ，RR） RR：治疗组不良事件的危险度处以对照组的危险度 RR1说明治疗组的干预措施能降低不良事件的发生 RR1说明干预措施增加不良事件的发生 试验组事件率 RR= 100% 对照组事件率 B相对危险降低率（relative risk reduction ，RRR ） RRR：试验组比对照组治疗后，有关临床事件发生的 相对危险度下降的水平 RRR25-50% （对照组事件率试验组事件率） RRR= 100% 对照组事件率 C绝对危险降低率（absolute risk reduction ， ARR） ARR=对照组事件率试验组事件率 试验组临床事件发生率比对照组相同 事件率的绝对差值，越大临床效果越大。 D需要治疗的人数（number needed to treat ，NNT ） 挽救一个病人免于严重临床事件（卒中、急性心梗、 死亡）需治疗的患者人数 NNT=1/ARR 不仅是评价临床价值的指标，同时具有经济学价值，可作为对 病人具体处理时的决策工具。 越小临床价值越大，理论上可接近于1，等于2，3表示治疗极其 有效。 适用于评价治疗病情相同、并且取得相同结果的各种治疗方法。 计算时必须详细写明对照组、治疗组效果和治疗持续时间。 干扰素治疗多发硬化症的随机对照研 究效果比较 安慰剂治 疗33个月 时残疾的 发生率 Control event rate, CER 干扰素治 疗33个月 时残疾的 发生 Experime nt rate, EER） 相对危险 降低率 relative risk reduction, RRR 绝对 危险 降低率 absolute risk reduction, ARR 需要治疗 的人数 number needed to treat ， NNT 本研究50%39%22%11% 9 假设试 验 0.0005%0.00039%22%0.00011%909090 结果表明： ARR为11%，即干扰素用于治疗多发硬 化症较安慰剂绝对降低致残率11% RRR为22%，即干扰素用于治疗多发 硬 化症较安慰剂相对降低致残率22% NNT为9，即需用干扰素治疗多发硬化 症病人9例，可免于1例此类病人发生 残疾。 假如试验组和安慰剂组残疾发生率均减低1万 倍，如上表， 则ARR由11%降低为0.00011% NNT由9人增加到909090人 比较二者的治疗效果：前者明显优于后者，但 RRR仍为22%。故RRR是一相对值，在使用时 应注意。 卫生经济学、生命质量等方面的结果 本研究无此方面的结果 2、治疗效果的精确度如何？ 上述指标也要对其真实性进行估计 常采用可信区间（CI，confidence interval） 通常：可信区间越小，可信度越高 本研究实际 本研究的： RRR的95%CI：7-36% ARR的95%CI：0.037-0.181 NNT的95%CI：6-27 证据的实用性评价 三、治疗性研究结果的实用性如何？是否适 用于我们的病人？ 1我们的病人与治疗研究的病人是否相同，治疗研 究的结果能否用于我们的实际？ 2治疗措施是否可行？ 3我们的病人接受治疗的潜在利和弊是什么？ 4我们的病人对所要预防的结果和将进行的治疗的 期望是什么？ 1、我们的病人与治疗研究的病人是否相同，治 疗研究的结构是否用于我们的实际？ 真实、重要的研究结果，不一定可用于我们的 病人 充分考虑我们的病人的社会人口学特征 病理学特征是否与获得的治疗性研究对象 相同 分析总体与有关亚组情况 本研究结果： 纳入研究对象： 门诊病人，平均年龄41岁，平均病程13年 ， 诊断为SPMS的平均时间为2.2年 临床和试验室诊断多发硬化 二次复发（secondary progressive） 恶化期 独立的复发，持续至少6个月 随后是复发缓解期 入组时停用免疫抑制剂和其他治疗 2、治疗措施是否可行？ 还需要考虑治疗对于我们是否可行 这包括 实施技术水平 监测管理水平 经济负担 病人意愿 本研究 -1b干扰素0.5ml，2w 增加剂量1.0ml，每隔一天，3年 对照组：安慰剂 其他药物的使用，如激素进行标化 3、我们的病人接受治疗的潜在利和弊是什么？ 在决定某一研究可应用于我们的病人和治疗是可 行的之后，我们还需要估计我们病人应用该措施 的好处和治疗可能带来的危险。 即计算利弊比（likelihood of being helped vs. harmed ,LHH）进行判断 LHH=（1/NNT）：（1/NNH） NNH：指需要治疗多少例病人才发生一例副 作用，NNH=1/ARI 应用 我们的病人与研究的病人不同；不能应用其结果 研究的具体条件亦适用于我们的情况： 病人从这种治疗中可能得到什么样的益处与 善处（NNT、NNH） 病人预期从我们试图预防和提供治疗产生的 效果之中获得什么？评价如何？ 本研究结果： 本研究中 干扰素治疗36月各种副作用发生率为64% 安慰剂组的副作用发生率为37% 则ARI=64%37%=27% NNH=1/ARI=1/27%=4 则LHH=1/91/4=12 表明干扰素治疗多发硬化症对受试者带来的危害 是好处的2倍。也就是也就是说如果应用干扰素治疗 多发硬化症，其产生的副作用可能同样是严重的， 治疗所带来的害处可能大于益处。 4、我们的病人对所要预防的结果和 将进行的治疗期望是什么？ 还应该结合病人对将要预防的结果和将进行的 治疗的期望是什么？，考虑他们的喜好，将 临床研究结果转变成一种可使我们的病人决 定他们自己的治疗决策的形式。 这可以通过决策分析（clinical decision analysis, CDA）的方法实现 第四步：应用证据 通过上述严格评价，我们可以认为该证据是真 实、有重要临床意义的，也就是说干扰素用 于治疗二次发作多发硬化症（secondary progressive multiple sclerosis）可有效的防 治残疾的发生，但其副作用较大。 通过实用性评价，并结合我们病人的临床实际 ，可以制定相应的使用干扰素的治疗方案。 第五步，后效评价 对已制定和实施的方案进行效果分析与评价。 如综合各种因素，决定使用干扰素治疗， 使 用后 临床效果如何？ 副作用如何？ 长期使用是否可防治多发硬化的进一步 发 展？5年、10年 系统评价证据的评价和应用 系统评价证据的评价包括： 系统评价的真实性 系统评价的重要性 系统评价的实用性 系统评价证据评价的目的： 最大限度的减少 偏倚（系统误差）：由随机和非随 机，发表与未发表资料 机遇（随机误差）：分析巨大数量 的病例 系统评价可以用（但并非必要）统计方法 荟萃分析 系统评价在有关重要性与实用性上与单个研 究证据评价是一样的 系统评价在证据的真实性评价与单一研究有 区别 系统评价的真实性评价 是否是来自随机对照试验的系统评价？ 系统评价是否有方法学方面的描述？ 是否找出和包括了所有相关的研究试验 单个研究的真实性是否被评价 各研究之间结果的一致性如何？ 在分析中或综合资料中是否用了个别病人的资料？ 检索词：“multiple sclerosis”，“interferon” 检索资源：Cochrane图书馆2004年2期 检索结果： 共发现相关文献413篇 其中The Cochrane Database of Systematic Reviews 有8篇 Complete review：5 Protocol reviews：3 在完成的5篇系统评价中有1篇与我们要解决的 问题密切相关： Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis (干扰素对复发-缓解期多发硬化的治疗) 作者：Rice G PA等 该系统评价概要： 目的：干扰素是否较安慰剂对成人复发缓解期多发硬 化在减少病人复发和病情进展更有效 检索资源： Cochrane多发硬化组试验登记（Cochrane Multiple Sclerosis Group trials register）(截止2000年12月) MEDLINE（从1966年1月至2000年12月） EMBASE（从19