变应（过敏械脑）性鼻炎的诊疗进展课件

变应性鼻炎的诊疗进展 主要内容 变应性鼻炎的流行病学现况 变应性鼻炎机制研究进展 变应性鼻炎治疗研究进展 ISAAC study, Lancet 2006 变应性鼻炎及哮喘的发病率变应性鼻炎及哮喘的发病率 Allergic rhinitis Asthma 变应性鼻炎及哮喘的发病率变化趋势变应性鼻炎及哮喘的发病率变化趋势 Number of centers with changes (increase 1 SE, decrease 1 SE and little change 1 SE) by region, Lancet 2006; 368: 73343 RegionAsthmaAllergic rhinoconjunctivitis IncreaseDecreaseLittle changeIncreaseDecreaseLittle change 6-7 year age-group Africa001001 Asia-Pacific255723 Eastern Mediterranean400301 India Sub-Continent222213 Latin America214511 North America101200 Northern 8(3):218-30 变应原-APC细胞作用及T细胞分化 Akdis CA, Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):735-46 经典的Th1Th2细胞学说 变应原与APC细胞作用，在不同因素的诱导 下，APC细胞促使Th0细胞向Th1或Th2方向 发展 Th1细胞在转录因子T-bet调控作用下，促使 细胞分泌Th1型细胞因子（IFN-r, TNF）参与 后继炎症反应 Th2细胞在转录因子GATA-3调控作用下，促 使细胞分泌Th2型细胞因子（IL-4，5，13等 ）参与后继炎症反应 APC与TH0作用，促其向TH1或TH2的分化 APC TH0 TH1 TH2 通过T-bet调控 通过GATA-3调控 Treg细胞 调节T细胞(regulatory T cell)是一群具有负调 节机体免疫反应的淋巴细胞，通常起着维 持自身耐受和避免免疫反应过渡损伤机体 的重要作用 经典分类方法： 自然存在(CD4+CD25+) 诱导产生(Tr1:以分泌为IL-10为特征) (Th3: 以分泌TGF-b为特征) Treg细胞功能 Akdis CA, Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):735-46 Th17细胞 Th17细胞作为一个不同于Th1、Th2的细胞亚 群，已经被证实在自身免疫病、感染等疾病 中发挥重要的作用 Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL- 22、IL-6、TNF-等细胞因子发挥效应功能 已有研究证实，Th17在变应性疾病如哮喘中 亦存在过度表达 Th2型细胞因子，最终可诱导B细胞产生IgE 。IgE与皮肤及粘膜中的肥大细胞及嗜碱粒 细胞结合。 当变应原再次进入时，可与粘膜中的肥大细 胞及嗜碱粒细胞表面的特异性IgE结合，从 而启动后继的变应性炎症反应。 局部效应细胞募集及炎症反应的启动 Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2008 Mar;8(3):218-30 局部变应性炎症的启动和进行 早发相反应 迟发相反应 组胺 白三烯 前列腺素 化学因子 细胞因子 促进血管内皮及粘膜上皮 细胞产生ICAM-1，VCAM-1 ，使淋巴细胞及炎症效应 细胞向局部募集 促使到达局部的炎症细胞 活化，并产生相应的效应 功能 变应性鼻炎的治疗进展 变应原避免 经典的治疗药物 变应原特异性免疫治疗 新的治疗药物研究进展 变应原避免 对室内尘螨进行避免，目前的研究表明在 对变应性鼻炎的症状改善上无任何效果。 但对哮喘的症状有一定的改善作用。 2007年新版的ARIA指南已不再将变应原避 免作为普适性措施，而仅对某些严格推荐 的患者适用 2003;349:237 Bed covers in persistent allergic rhinitis Terreehorst et al. N Engl J Med. 2003;349:237 Variable Primary end point Rhinitis-spcific visual-analogue scale Impermeable-Cover Group Control GroupP Value No. of patients114118 Base-line score52.18+2.7949.82+2.760.56 12-Mo score42.35+2.7938.96+2.680.38 Mean change (95%Cl) P value -9.83 (-15.28 to-4.39) 0.001 -10.86 (-16.64 to-5.09) 0.001 Difference between changes (95%Cl)1.03 (-6.87 to 8.94)0.80 Terreehorst et al. N Engl J Med. 2003;349:237 2004;351:1068-80 937 subjects randomized 469 assigned to environmental intervention 468 assigned to control 444 included in Year 2 analyses 407 included in Year 2 analyses 425 included in Year 1 analyses 414 included in Year 2 analyses Adapted from Morgan WJ et al. New Engl J Med 2004;351:1068-80 Environmental intervention in urban US children with asthma Morgan WJ et al. New Engl J Med 2004;351:1068-80 Environmental intervention in urban US children with asthma The difference between treatment arms was statistically significant (p0.001) in both phases of the study Modified from van Cauwenberge P Allergy 2000;55:116-134 经典药物治疗 口服抗组 胺药 鼻喷抗组 胺药 白三烯受 体抑制剂 鼻用激 素 鼻用减充 血剂 口服减 充血剂 鼻用抗胆 碱能药 鼻用肥 大细胞 膜稳定 剂 流涕 + +00+ 鼻塞 +0+ 喷嚏 +000+ 鼻痒 +000+ 眼部症状 +0+0000 起效时间 1 hr15 min48 hr12 hr5-15 min1 hr15-30 min- 持续时间 12-24 hr6-12 hr24 hr12-48 hr3-6 hr12-24 hr4-12 hr2-6 hr B-lymphocyte: IgG4 and IgE production (via IL- 6 and IL-10) Antigen IgE Antigen Nasal epithelium Mast cell Macrophage IL- 6 IL- 6, IL- 8 adhesion molecule expression: P-, E -selectin, VCAM-1 Induces rolling Endothelium T-lymphocyte: IFN-g and IL- 4 release acc. to phenotype reduction of tight junction protein ZO-1, induction of ICAM-1 Histamine 抗组胺药作用机制 Simons E. N Engl J Med 2004; Adapted from Leurs et al 激素类药物作用机制 Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2008 Mar;8(3):218-30 Inflammatory Cells (mast cells, eosinophils) Sensory Nerves (C fibers) CysLTs Edema Blood Vessel Decreased Mucus Transport Eosinophil Influx Cationic Protein Release, Epithelial-Cell Damage Contraction and Proliferation Airway Smooth Muscle Increased Mucus Secretion Airway Epithelium Curr Med Res Opin 2007;23:721 白三烯受体抑制药物作用机制 特异性免疫治疗 早期作用 显著改善过敏症状 显著地减少患者的对症用药 持续效果 脱敏治疗期间持续存在的效果 影响过敏症的发病机制 长期疗效 脱敏治疗终止后仍存在的疗效 预防作用 防止发生新的过敏和疾病的恶化 WHO Position Paper 1998 Adapted from Robinson DS, J Clin Invest 2004; 114: 1389-97 (-) IFNg IgG Th1 Immunotherapy (high dose Ag) (-) TGF-b IgA IL-10 IgG4 Treg Natural exposure (low dose Ag) + IgE Eosinophil IL-4 IL-5 IgE Allergy APCTh2 B cell IL-13 特异性免疫治疗机制 特异性免疫治疗的10年长期观察 Patients included 205 Control group 102 SIT group 103 Continued for 3 years as controls 94 Continued for 3 years on SIT 97 Follow up at 5 years 83 Follow up at 5 years 95 Follow up at 10 years 68 Follow up at 10 years 79 Jacobsen et al, Allergy 2007; 62: 943948 Odds-ratio = 2.52 (1.3 5.1) Odds-ratio = 2.68 (1.3 5.7) Odds-ratio = 2.48 (1.2 5.4) 10 years (n=117)5 years (n=142)3 years (n=151) PAT study prevention of asthma 60 19 40 32 60 15 38 29 48 16 29 24 特异性免疫治疗的10年长期观察 -对哮喘的预防作用 Jacobsen et al, Allergy 2007; 62: 943948 入选对象 138 名单一尘螨过敏儿童（5-8岁） 75名儿童行尘螨特异性免疫治疗 63名儿童作为对照组 随访观察3年新的过敏发生率 SIT 组 24.6 % (17 out of 69) 对照组 66.6 % (36 out of 54) G. B. Pajno, S. Parmiani et al, Clin Exp Allergy 2001; 31: 1392-1397 特异性免疫治疗预防新的过敏产生 Number of monosensitised patients 特异性免疫治疗的客观监测指标 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 0510152025 Month Ti/Si-T0/S0 +/- SEM Control 0.7 g 7.0 g 21.0 g Ipsen et al, JACI 2000; 105: S313 abstract 1. Blocking IgG early response late response Hamid QA et al, JACI 1997; 99:161 2. Late phase skin response after allergen challenge 特异性免疫治疗的客观监测指标 0246 0 4000 8000 12000 AprMayJunJulSepDecFeb Skin LPR (mm2) LPR p=0.007 UpdosingMaintenance UK pollen season Francis J et al, JACI 2008; 121: 1120-1125 特异性免疫治疗的客观监测指标 2. Late phase skin response 0246AprMayJunJulSepDecFeb LPR 0 200 400 600 IL-10 (pg/ml) IL-10 p=0.007 p=0.001 UpdosingMaintenance UK pollen season Francis J et al, JACI 2008; 121: 1120-1125 特异性免疫治疗的客观监测指标 3. IL-10 新的治疗药物研究 - 由基因泰克和诺华公司研发，已获 美国FDA批准上市 - 用于常规治疗无法控制的严重患者 - 作为特异性免疫治疗时的辅助治疗 1. 抗IgE抗体-Omalizumab 新的治疗药物研究 1. 抗IgE抗体-Omalizumab治疗机制 Placebo, N=136 Omali