癌痛药物治疗进展课件

药物治疗癌痛进展 南京军区南京总医院 徐建国 Europe against pain, dont suffer in silence n疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远 n2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示： 在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 1.304人(62%) 不能工作 529人(22%)由于疼痛患有抑郁症 459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生 参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、 波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡 慢性病疼痛机制复杂 n“无痛”并非短期可能达到，尤其慢性疼痛的克服 是长期艰巨的任务 n急慢性疼痛的机制研究仍待完备，慢性疼痛尤其 是神经病理性疼痛的研究尚在起步阶段 疼痛机制和治疗研究的评价 n从生物医学模型向生物精神社会模型向程 序优选模型过渡 n从主要研究脊髓疼痛调控向研究脑和脑干 感受疼痛机制的方向发展 n研究无外周伤害感受器传入时等当量伤害 刺激引起的生物标记改变，即疼痛也是一 种体现 疼痛机制和治疗研究的评价 n广泛采用不同标记物的磁共振成像技术，PET CT 技术 n采用寡核苷酸微阵列技术，研究基因的改变以及 蛋白组学的改变 n研究边缘系统，前脑，S1，S2，下丘脑，纹状体 ，脑干等部位的疼痛调控作用 n研究疼痛传导途径及调控 n研究小胶质细胞和星形细胞及其标记物 慢性疼痛和癌痛的治疗 n最大的控制疼痛，最小的副作用，最佳的躯体和 心理功能，最好的生活质量和病人满意度是治疗 目的 n阿片类药物仍是癌痛治疗的主要药物，不同类型 以及联合激动药与小剂量拮抗药纠正其副作用是 主要的关注点，慢性疼痛治疗非阿片类药物使用 日增 n对COX2的中枢机制，曲马多等中枢镇痛药的中 枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道 抑制作用以及2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋 性氨基酸受体的药物的研究仍是关注的重点 镇痛治疗的新理念 n平衡镇痛与多模式镇痛的倡导 疼痛生理学研究的飞速进展 单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良 反应减少 联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治 疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到 充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少 不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种 非甾类消炎药 摘自卫生部医政司编写的麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材 疼痛治疗的新视角 n规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响 n有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存 n在慢性疼痛和慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药 物仅用于药物滴定和治疗爆发痛 n在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物 n强调疼痛评估和反复评估，要评估病因、治疗后反应、有 无威胁生命的器官功能障碍和病人的心理状况、生活质量 三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物辅助药物 弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 强阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 疼痛消失 轻度 疼痛 中度 重度 基本原则： 1、按阶梯给药；2、（口服）无创给药；3、按时给药； 4、个体化；5、注意具体细节 阿片阿片类药物类药物 - - 控缓释剂型控缓释剂型 - - 即释剂型即释剂型 + NSAIDsNSAIDs + 辅助用药辅助用药 一线药物一线药物 二二线药物或线药物或 者是疼痛没者是疼痛没 有得到控制有得到控制 难治难治性疼痛性疼痛 脊柱脊柱/ /硬膜外阿片类硬膜外阿片类 药物药物 可可乐定乐定 局部麻醉剂局部麻醉剂 选择性的神经阻滞选择性的神经阻滞 神经损毁术神经损毁术 氯氯胺酮胺酮 Total SedationTotal Sedation 对对乙酰氨基酚乙酰氨基酚 阿司匹林阿司匹林/ /NSAIDsNSAIDs 辅助用药辅助用药 WHO WHO 三阶梯的更新三阶梯的更新 Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188. 疼痛强度评价 （疼痛强度评分方法PAIN-8) 疼痛 7-10 （疼痛急症） 疼痛 4-6 疼痛 1-3 短效阿片类药物快速滴定a 开始使用肠道处理方案b 需要时使用抗呕吐方案b 需要时合并使用镇痛药c 心理治疗d 短效阿片类药物滴定a 开始使用肠道处理方案b 需要时使用抗呕吐方案b 需要时合并使用镇痛药c 开始教育活动e 心理治疗d 如果患者未接受镇痛治疗， 考虑NSAID对乙酰氨基酚f 短效阿片类药物滴定a 开始使用肠道处理方案b 需要时使用抗呕吐方案b 需要时合并使用镇痛药c 开始教育活动e 心理治疗d PAIN-2 PAIN-4 ： 快速滴定指南 PAIN-4 ： 快速滴定指南 或者 PAIN-5 ： 缓慢滴定指南 PAIN-5 ： 缓慢滴定指南 24小时 重新综合评价 24-48小时 重新综合评价 24-72小时 重新综合评价 后续治疗PAIN-3 非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 n非甾类消炎药有多种分类方法,如根据作用的受体 分为COX1和COX2抑制药,根据理化性质分为酸 类和非酸类,根据化学结构分为乙酸类,丙酸类,烯 酸类,昔康类,昔布类等,根据作用时间和强度可分 为如高强度长时间,低强度短时间等 n抑制环氧化酶,导致炎性前列腺素合成减少和痛阈 增高是镇痛,消炎,解热的主要作用机制 非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 n由于对前列腺素的抑制是非特异性的,也抑 制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑 制剂也导致胃肠道副作用,血小板功能障碍 和肾功能损害,COX2虽在生理状态下表达 很少,但仍可导致肾脏副作用和长期使用导 致心血管副作用,并受到美国等国家医药管 理部门的黑框警告， COX1抑制剂也可导 制轻重不同的心血管副作用。 非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 n酸性非甾类消炎药的共同特征是pka3.5-5.5,血浆蛋白结合 率高(95%-99.7%),解热镇痛有封顶效应,故临床上不能同 时使用两种非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物, 但一种药物治疗无效可换用另一种药物 n非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等 n对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%),副作用主要 表现在肝脏,以中枢作用为主,剂量不超过4克/天或合剂不 超过2克/天,严重副作用发生率低,是疼痛治疗的一线药物 抗抑郁药,抗惊厥药在慢性疼痛治疗中的应用 n三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅 助药,而其他抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的 地位仍未确定 n慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但无 抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用 n抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以 防副作用,镇痛作用常在3-5天内发生,早于 抗抑郁效应的呈现 抗抑郁药,抗惊厥药在慢性疼痛治疗中的应用 n抗抑郁药与曲马多或阿片类药物合用必须 从低剂量开始,并严密监测可能发生的5HT 综合症和其他副作用 n抗抑郁药度洛克辛对糖尿病和带状疱疹后 遗痛也有确定的疗效 n抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平 和作用在钙离子通道的加巴喷丁对神经病 理性疼痛,尤其是电击样痛有突出疗效 阿片治疗的原则 n在非癌痛治疗中使用日益广泛 n在慢性疼痛治疗中更主张使用控缓释药物和长时 间作用的药物 n在疼痛治疗中无封顶效应 n对呼吸抑制的耐受是短期和完全的，恶心呕吐、 头晕也易发生耐受 n除便秘外无长时间全身脏器或症状性副作用 n无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似 循证研究提示： 奥施康定治疗神经病理性疼痛有效 神经痛 (NP) 定义 疼痛源于躯体感觉神经 系统的破坏 神经痛的分类 中枢性： n中风后疼痛 n脊髓损伤后疼痛 n多发性硬化 外周性： 弥散性 n糖尿病性神经痛 n癌症和艾滋病相关的神经 痛 局灶性： n神经根性疼痛 n带状疱疹神经痛 n外伤后神经痛 n残肢痛，幻肢痛 n复杂区域疼痛综合征(II型) 神经痛 主要临床表现 + 自发性疼痛 + 异常疼痛/痛觉超敏 + 其他感觉（冷，热感觉异常） + Tinel征 - 感觉缺失 +/- 自主神经紊乱 - 运动障碍 - 萎缩/营养不良 + 震颤 ，肌张力障碍 +/- 腱反射改变 神经痛的发病率 ? PHN(带带状疱疹后神经经痛) 25例新发病例/1000 人(60岁以上) /年 DN(糖尿病性神经病变)： 20%将出现神经痛，至少50%很痛苦 神经根病： 4%5%的普通人群 根治术后： 20%80%的手术患者 开胸术后： 40%80%的手术患者 中风后： 11% 的中风患者 总体： 1.5%8% 的普通人群 神经病理性疼痛的原因 伤害感受器的敏化 ：伤害感受器被其上的 介质和受体激活，如缓激肽，P物质， NMDA,前列腺素，质子，ATP等 脊髓和中枢敏化：脊髓内出现受体表型改变 ，兴奋性氨基酸受体表达增加，阿片受体 下调，强啡肽和胆囊收缩八肽增加，钠通 道，钙通道表达改变 神经病理性疼痛的治疗 n治疗应针对具体机制或某一疼痛名称，而 不是疼痛状态。 nNNT：疼痛减低50%需要治疗的患者数。 nNNH：在特定治疗期内，因治疗所致发生 1例不良事件需要治疗的患者数 神经病理性疼痛的治疗 nNNT做标准，选药顺序是：三环、阿片、 曲马多、普瑞巴林、SNRI nNNT+NNH做标准：SNRI、普瑞巴林、阿 片、三环 n药物相互作用为标准：普瑞巴林、SNRI、 阿片、曲马多、三环 选择一个阿片类药物： 基本考虑因素 nGeneral pharmaco-medical （药物医学） nPharmaco-clinical（药物临床学） nPharmaco-genetic（药物遗传学） nPharmaco-economic（药物经济学） n药物镇痛作用强，副作用低，起效快，维持作 用时间长，无代谢产物活性，与其它药物不产 生药物相互作用是理想的阿片类药物 Perry G. Fine，presentation of IASP ,Sydney,2005 使用阿片类药物的关注点 n一般关注：镇静，恶心呕吐，便秘，尿潴 留 n特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷， 睡眠紊乱，疼痛高敏，种族、性别、年龄 变异 使用阿片类神经内分泌免疫改变 n阿片药物和疼痛均可引起内分泌功能不良，免疫 抑制，睡眠紊乱 n阿片调控免疫改变：免疫细胞可表达、 受体，垂体肾上腺皮质轴受阿片受体调控，交感 神经系统对原发和继发的淋巴样器官如脾脏功能 有影响 n阿片药物可引起生长激素分泌不足，甲状腺素、 促乳素和皮质激素分泌不足，但解除了疼痛以后 消除了疼痛引起的应激反应，可能表现为不同程 度的激素改变 使用阿片后的耐受 n长期或反复给予阿片药可导致进行性增高 的疼痛高敏，也就是促伤害系统的敏感性 下降，停药后阿片依赖增加 n疼痛耐受是年龄依赖的：3周鼠4天，3月鼠 10天，6月鼠14天，15月鼠12天 慢性疼痛和睡眠 n依意识程度可分为四个阶段，第一第二阶段以下 可达到身体休息和代谢恢复，第三第四阶段可促 进学习和记忆。睡眠状态可分为三阶段：眼球运 动阶段，丧失肌张力阶段和睡眠脑电图阶段，达 到头两阶段即可促进学习和记忆，达此三阶段促 进脑的功能活跃 n睡眠不良可导致认知功能障碍，无活力，内分泌 和代谢改变，免疫和抗炎能力下