胃癌腹腔热灌注课件

CCCHPCCCHP在在期胃癌围手术期的应用期胃癌围手术期的应用 河南省肿瘤医院普外科河南省肿瘤医院普外科 花亚伟花亚伟 如何提高胃癌的“根治”性 治治 疗疗 现现 况况 进展期胃癌进展期胃癌(Advanced Gastric Cancer, (Advanced Gastric Cancer, AGC)AGC)完全切除肿瘤及转移区域淋巴结后完全切除肿瘤及转移区域淋巴结后 ，局部复发率仍高达，局部复发率仍高达 50 50 以上以上 ，术后，术后 5 5 年生存率也仅为年生存率也仅为10104949。 季加孚季加孚. . 胃癌外科治疗研究现状与发展趋势胃癌外科治疗研究现状与发展趋势 ； 医学研究医学研究2008 372008 37 腹腔灌注 手术 化疗 免疫 介入 放射治疗 胃癌的多学科综合治疗胃癌的多学科综合治疗 胃癌根治性概念的变化胃癌根治性概念的变化 切除原发肿瘤切除原发肿瘤 切除受侵器官切除受侵器官 彻底清除区域淋巴结彻底清除区域淋巴结 杀灭腹腔脱落癌细胞杀灭腹腔脱落癌细胞 NCCN EMSO AJCC 外科根 治手术 ： 切除原 发肿瘤 胃癌根治概念需要进一步完善胃癌根治概念需要进一步完善 手术解决的问题手术解决的问题 原发肿瘤原发肿瘤 切除受侵器官切除受侵器官 清除区域淋巴结清除区域淋巴结 根治手术后需要解决的问题 术中牵拉、挤压等操作使已经侵犯 浆膜层的胃癌( T3 、T4 ) 细胞脱 落。 切除转移淋巴结时，因切断淋巴管 而引起存活的癌细胞溢出。 出血导致癌细胞污染腹腔。 腹膜损伤等原因提供了适合“种子” 种植的土壤。 胃癌术后复发因素研究胃癌术后复发因素研究 EGCEGC的总体复发率：的总体复发率： 1.51.513.7%13.7% 血行转移为多见血行转移为多见 淋巴转移其次淋巴转移其次 腹膜播散较少腹膜播散较少 AGCAGC的总体复发率：的总体复发率： 505070 70 腹膜播散多见（腹膜播散多见（60-79%60-79%） 淋巴转移其次淋巴转移其次 血行转移为少见血行转移为少见 腹膜播散的主要形式 腹膜癌结节（或腹膜种植） (Peritoneal carcinomatosis) 游离癌细胞 (Exfoliated tumor cells, or isolated tumor cells ) 细胞学涂片 癌标志物免疫组化方法 RT-PCR方法 胃癌术后复发因素研究胃癌术后复发因素研究 Ann Surg; 2002,235:449-506 189 patients with gastric carcinoma during laparotomy Peritoneal lavage cytology (CY) CEA/GAPDH mRNA ratios were quantified using a RT-PCR 腹腔内游离癌细胞 对预后有没有意义？ 依据？ 6th 3.8105 cells/100 ml 8th 2.8 cells/100 ml 9th 0 cells/100 ml 10th 0 cells/100 ml 对无浆膜侵犯胃癌切除后 - 腹腔冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的 Clin Cancer Res 2003； 9：67885 切除后每次以生理盐水 1L， 共10次 冲洗部位： 上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围 细胞学检测水平 ，9次生理盐水冲 洗后以后才能转 阴 进展期胃癌、 22例 CY（+）/663 例 无肉眼腹膜播散 ； 均根治性切除手术 全腹腔大量冲洗 开腹后冲洗，每次1L，共12次 - Cytology 关腹前冲洗，每次1L，共12次 - RT-PCR for CEA Gastric Cancer 2002; 5:16872 关腹前，在RT- PCR检测水平，第 9次（9 L水）转阴 性 对有浆膜侵犯胃癌切除后 - 腹腔冲洗对游离癌细胞的清除更是困难、有限的 腹腔游离癌细胞阳性率与T及侵出面积密切相关; 低分化腺癌或弥漫浸润性癌腹腔游离癌细胞的检出率明显上升。 (%) 100 75 50 25 0 T1 T 2 T3 T4 20cm2 17.7% 75% 22% 24% 72% Kaibara N, et al. Cancer 1987;60:136. Mikami Y. first International Gastric Cancer Congress.Bologna:,1995:1661. 手术过程 癌 细 胞 脱落癌 细胞 进入血管 的癌细胞 进入淋巴 管的癌细 胞 癌灶 肿瘤进展 切端阳性 癌 细胞 癌细 胞 手术挤压 腹腔灌注化疗概况腹腔灌注化疗概况 为提高进展期胃癌为提高进展期胃癌(Advanced Gastric Cancer ,AGC )(Advanced Gastric Cancer ,AGC )的治疗效果的治疗效果 ，腹腔内化疗（，腹腔内化疗（intraperitonealperfusion chemotherapyintraperitonealperfusion chemotherapy，IPCIPC）越来越）越来越 受到重视；由于其具有受到重视；由于其具有显著的药代动力学优势显著的药代动力学优势，可达到预防与阻止，可达到预防与阻止 淋巴结转移、远处转移、减少或杀死腹腔脱落癌细胞的作用；从而淋巴结转移、远处转移、减少或杀死腹腔脱落癌细胞的作用；从而 延长患者生存期，改善其生活质量，提高治疗效果。延长患者生存期，改善其生活质量，提高治疗效果。该方法已成为该方法已成为 多模式治疗的重要组成部分。多模式治疗的重要组成部分。 Jeung HC, Rha SY, Jang WI, Noh SH, Chung HC. Treatment of advanced gastric cancer by palliative gastrectomy, cytoreductive therapy and postoperative intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg 2002; 89:460466 Glehen O, Mohamed F, Gilly FN. Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer: new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia. Lancet Oncol 2004; 5:219228 持续恒温循环热灌注化疗持续恒温循环热灌注化疗 1988 1988年年FujimotoFujimoto 在腹腔化疗在腹腔化疗( ( IPCIPC，intraperitoneal intraperitoneal chemotherapychemotherapy，) ) 的基础上，的基础上， 利用热疗能增加抗癌利用热疗能增加抗癌 药疗效的热动力效应，综合性地把热疗和化疗药疗效的热动力效应，综合性地把热疗和化疗 相结合，相结合， 首次利用腹腔热灌注化疗首次利用腹腔热灌注化疗 ( (IHPCIHPC ， intraperitoneal chemohyperthermiaintraperitoneal chemohyperthermia ) ) 技术治疗腹腔内恶技术治疗腹腔内恶 性肿瘤，性肿瘤， 为腹腔恶性肿瘤的治疗提供了新途径为腹腔恶性肿瘤的治疗提供了新途径 。 我科采用的是我科采用的是循环热灌注化疗循环热灌注化疗（ Coelom Continued Coelom Continued Circulatory Hyperthermia PerfusionCirculatory Hyperthermia Perfusion，CCCHP CCCHP ） ，它是指通，它是指通 过循环灌注液的温度来控制腹腔的恒温。它非过循环灌注液的温度来控制腹腔的恒温。它非 常类似北方的暖气供暖，室内的温度通过循环常类似北方的暖气供暖，室内的温度通过循环 水的温度来调节。水的温度来调节。 机机 理理 1 1. .热能能够在组织、细胞、分子等各个水平热能能够在组织、细胞、分子等各个水平 对肿瘤产生影响对肿瘤产生影响*。尤其是高温（。尤其是高温（42424343） 引起的细胞损伤引起的细胞损伤。肿瘤组织对热较正常组织敏感肿瘤组织对热较正常组织敏感 ，加热对癌细胞有直接的毒性杀伤作用，加热对癌细胞有直接的毒性杀伤作用，4242以以 上温度维持上温度维持505060min60min对恶性肿瘤有明显的灭活对恶性肿瘤有明显的灭活 效果；效果； 2. 2.提高局部肿瘤组织的药物浓度提高局部肿瘤组织的药物浓度，高浓度的高浓度的 化疗药能克服肿瘤细胞的耐药性，从而更好地发化疗药能克服肿瘤细胞的耐药性，从而更好地发 挥抗癌作用；挥抗癌作用； 3. 3.加热能提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏加热能提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏 感性，同时细胞的渗透性增强，肿瘤细胞微环境感性，同时细胞的渗透性增强，肿瘤细胞微环境 和药代动力学的改变，强化了抗癌药的作用。和药代动力学的改变，强化了抗癌药的作用。 *.HILDEBRANDT B,WUST B .et al. The cellular and molecular basis of hyperthermia. Cirt Rev Oncol Hematol.,2002,43(1):33-56 国外应用状况国外应用状况 腹腔腹腔热灌注化疗已被越来越多的医疗机构认可和推热灌注化疗已被越来越多的医疗机构认可和推 广：目前美国有广：目前美国有1212家、意大利有家、意大利有4444家、西班牙有家、西班牙有8 8家家 转诊中心开展腹腔热灌注化疗治疗转诊中心开展腹腔热灌注化疗治疗； 法国法国、意大利、荷兰已将腹腔热灌注化疗作为标准、意大利、荷兰已将腹腔热灌注化疗作为标准 疗法疗法； 腹腔腹腔热灌注化疗也纳入英国国家保健系统的标准治热灌注化疗也纳入英国国家保健系统的标准治 疗方案疗方案； 国外应用状况国外应用状况 欧洲欧洲各国制订的胃肠道恶性肿瘤的治疗标准明确规各国制订的胃肠道恶性肿瘤的治疗标准明确规 定定: : 胃肠道恶性肿瘤患者应首先应用腹腔镜腹腔探查胃肠道恶性肿瘤患者应首先应用腹腔镜腹腔探查 进行临床分期，进行临床分期，已穿破浆膜层可能有腹腔种植转移已穿破浆膜层可能有腹腔种植转移 的进展期胃肠道恶性肿瘤患者应在根治性切除术后的进展期胃肠道恶性肿瘤患者应在根治性切除术后 辅助腹腔热灌注化疗辅助腹腔热灌注化疗，合并腹膜种植转移或伴有恶，合并腹膜种植转移或伴有恶 性腹水的晚期胃肠道恶性肿瘤患者应首选腹腔热灌性腹水的晚期胃肠道恶性肿瘤患者应首选腹腔热灌 注化疗。注化疗。 Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma.strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma. METHODS: A total of 88 patients with CY+/P- from 1522 patients METHODS: A total of 88 patients with CY+/P- from 1522 patients with advanced gastric cancer at multicenters were enrolled in this with advanced gastric cancer at multicenters were enrolled in this study and were randomly allocated to 3 groups: surgery alone group, study and were randomly allocated to 3 groups: surgery alone group, surgery plus intraperitoneal chemotherapy (IPC) group, and surgery surgery plus intraperitoneal chemotherapy (IPC) group, and surgery plus EIPL and IPC (EIPL-IPC) group. plus EIPL and IPC (EIPL-IPC) group. Multicenter Study Multicenter Study ；Randomized Controlled TrialRandomized Controlled Trial 日本学者日本学者 Kuramoto.MKuramoto.M在在20092009年进行了一个多中心及随机对照实验年进行了一个多中心及随机对照实验 研究后提出：研究后提出：对于进展期胃癌对于进展期胃癌 将术中腹腔内灌洗将术中腹腔内灌洗+ +术中腹腔内术中腹腔内 化疗推荐作为标准性的预防腹腔内复发的方法。化疗推荐作为标准性的预防腹腔内复发的方法。 n n Kuramoto MKuramoto M ，Japan.Japan.。 Ann Surg. 2009 Aug;250(2):242-6 IHPCIHPC治疗治疗胃癌文献的胃癌文献的MetaMeta分析分析 治疗组比仅行根治术者治疗组比仅行根治术者3 3年生存的概率高年生存的概率高1.421.42倍倍 3 3个国家个国家1212篇文献，共篇文献，共23072307例，其中治疗组例，其中治疗组991991例，例， 对照组对照组13161316例例根治术根治术后行后行IHPCIHPC 广医肿瘤医院、中山大学统计学教研室广医肿瘤医院、中山大学统计学教研室 进展期胃癌围手术期腹腔热关注化疗可以提 高生存率，并不增加术后并发症的发生率和死 亡率，临床应用安全有效。 手术安全性及并发症手术安全性及并发症 灌注次数多少灌注次数多少 残留肿瘤大小残留肿瘤大小 化学性腹膜炎的影响化学性腹膜炎的影响 腹腔粘连程度腹腔粘连程度 化疗药物的选择化疗药物的选择 机体免疫状态机体免疫状态 影响围手术期CCCHP的问题 BR-TRG-IBR-TRG-I型腹腔热灌注治疗系统型腹腔热灌注治疗系统 （广州保瑞医疗技术有限公司广州保瑞医疗技术有限公司） SFDASFDA检测报告：检测报告： 控温精度控温精度 0.0.1616 主要技术参数：国际先进 2009年SFDA批准的三类设备 根治性手术后以预防为目的：根治性手术后以预防为目的：腹腔内化疗仅适用于腹腔内化疗仅适用于、 期期(M0)(M0)病例病例( (可以完全切除病灶可以完全切除病灶); ); 仅限于杀死腹腔内游离的癌细胞和淋巴结内仅限于杀死腹腔内游离的癌细胞和淋巴结内微转移癌灶微转移癌灶 (10mm(10mm以内，分组观察）；以内，分组观察）； 癌性腹水或腹腔冲洗液癌细胞阳性者癌性腹水或腹腔冲洗液癌细胞阳性者； 大体类型大体类型Borrmann Borrmann 、型者无法根治手术患者；型者无法根治手术患者； 我院胃癌应用的适应证 技术方法：技术方法：BR-TRG-IBR-TRG-I型腹腔热灌注治疗系统型腹腔热灌注治疗系统，控温精度，控温精度 00. .2 2 我院的标准：我院的标准： （）（）持续、恒温持续、恒温（43 43 00. .2 2） 、大容量（、大容量（3-53-5L L）、）、化疗或不化疗（氟尿嘧化疗或不化疗（氟尿嘧 啶、卡铂、丝裂霉素等）、啶、卡铂、丝裂霉素等）、时间（时间（1 1h)h) （）术中或术后多次进行（）术中或术后多次进行（1-31-3次次,7,7天之内天之内） 建立建立技术方法技术方法- -CCCHPCCCHP 插管 水流方向 临床技术方法建立： 高温（43 ）大容量 （3-5L）循环灌注60分钟 我院开展情况我院开展情况 自自20112011年年5 5月开展以来三个月共进行月开展以来三个月共进行113113 例，其中胃癌例，其中胃癌7373人，结直肠癌人，结直肠癌2525人，卵人，卵 巢癌巢癌8 8人，胰腺癌人，胰腺癌3 3人，乳腺癌腹腔转移人，乳腺癌腹腔转移 1 1人，胆管癌人，胆管癌1 1人，腹腔腺癌细胞并腹水人，腹腔腺癌细胞并腹水 1 1人（未查清原发灶）。人（未查清原发灶）。 期胃癌期胃癌5050人共进行灌注人共进行灌注7979人次，人次，7 7天天 内灌注两次内灌注两次1515人，灌注三次人，灌注三次7 7人。人。 胃癌CCCHP组及单纯手术组资料 组别 CEA CA724 CA199 例数 均值（ng/ml） 例数 均值（ng/ml） 例数 均值（ng/ml） 术前 1922.218.22562.1311.613118.3530.6 术后 1714.265.52433.865.913 31.964.9 P 0.05 期胃癌CCCHP组vs.单纯手术组的吻合口 瘘发生率统计学差异无意义。 CCCHPCCCHP副反应分析副反应分析高热（高热（ 39 39 ） 组别例数 发生数 比率 CCCHP组 5016.00%（8） 单纯手术组10013.00%（13） P0.05 CCCHP组vs.单纯手术组的吻合口瘘发生