第二章_混合与制粒设备_1课件

化工设备 授课老师：邱建华 第二章 混合与制粒设备 v概述 制粒是片剂生产中主要工艺流程之一，分为湿法制粒和干 法制粒。 湿法制粒为常用且有效的制粒法，由混合、制湿粒及颗粒干 燥三部分组成，其中混合和制湿粒有时在同一台机器中完成 。 干法制粒采用大片法和滚压法，主要通过机械压力使均匀混 合的片剂处方压制成片剂，通过制粒机整粒得到较为均匀的 颗粒。 混合、制粒的目的 v减少组分间的非均匀性 v防止颗粒中药物的分离 v改善药物的流动性和可压性 v消除间歇生产产品批量之间的差异 第一节 混合 v混合的概念 所谓混合是指两种或两种以上的固体粉料，在混合设备中相 互分散而达到均一状态的操作。 由于需要混合的物料粒度小，密度小，附着性、凝聚性、分 散性强等特点，给混合操作带来一定的难度。混合效果直 接影响制剂的外观质量及内在质量。如在片剂生产中，混 合不好，片剂会出现斑点，崩解时限、强度不合格等，进 而影响药效。特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服 用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等情况。 混合机理 v对流混合 固体粒子的集合体在机械转动的作用下，产生较大的位置移 动时进行的总体混合。 v剪切混合 粒子群内部作用力使得在不同区域间发生剪切作用而产生滑 动面，破坏粒子群的凝聚状态。 v扩散混合 相邻粒子的无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。 混合度 v混合度的概念 混合度是衡量混合过程中物料混合均匀程度的指标。采用 统计分析的方法，以统计混合限度作为完全混合状态，并以 此为基准表示实际的混合程度。 混合度可用混合前后的颜色、示踪剂、粒度分布等各种物理 量的变化来判断。均一的混合物是指在混合物中任一点检出 的主要成分的概率都相等，称为统计上的完全混合状态。 (1)标准偏差法；(2)变异系数法； 影响试样测定值准确度的因素：试样大小；试样个数 影响混合的因素 v物料的粉体性质 粒径、粒子形态、密度等存在差异时，混合后容易发生离析 现象。一般来说粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作 中比粒径更显著。 v设备类型 混合机内部形状及尺寸，材料表面等情况。 v操作条件 物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及 混合时间等影响混合效果。 混合设备 v混合设备分类 根据容器是否运动大致可分为两大类：容器旋转型 和容器固定型。 根据分期施加的动能，可以分为容器回转式、机械 搅拌式、气流式以及这几种类型的组合形式。 混合设备 v容器回转型 这类混合机械结构简单，混合速度慢，混合度较高，混合 机内部清扫容易。适用于物性差异小、流动性好的粉体间的 混合。但不适用与含有水分、附着性强的粉体混合。转速和 混合时间对混合效果影响显著！ 典型代表：V型混合机和三维运动混合机 V型混合机 v工作原理 随着混合室的旋转，粉粒体 在V型圆筒内连续反复地分割 、合并。反复进行剪切和扩 散运动，同时粉粒体粒子之 间产生滑移，进行空间多次 叠加粒子不断分布在新产生 的表面上，当容器围绕转轴 旋转一周时，容器内的物料 一合一并，容器不停转动时 物料多次的分开与混合，从 而达到混合效果。 V型混合机 v特点 V型混合机转速缓慢，一般不会引起明显粉碎，而且筒体避 免采用耐磨材料保护，因此适用于容易凝聚的粉粒体混合和 添加液体的混合。还适用于要求不高而又要求混合时间短的 物料混合。 三维运动混合机 v工作原理 SYH型三维混合机当主动轴 以等速回转时，从动轴则以 变速向相反方向旋转，使料 筒同时具有平稳、自转和可 倒置的翻滚运动，迫使料筒 内的物料受到强烈的交替脉 冲作用而产生沿筒体环向、 径向和轴向的三个方向的复 合运动，物料交替地处于聚 集和弥散状态。 三维运动混合机 v特点 主动轴旋转一周时，物料在容器内除被抛落、平移 外，还作翻到运动，进行着有效地对流混合、剪切 混合和扩散混合，使混合在没有离心力作用下进行 ，故具有混合均匀程度高、物料装载系数大的特点 ，特别是物料间密度、形状、粒径差异较大时能够 得到很好的混合效果。 容器固定型混合机 v槽型混合机 工作原理 工作时螺旋带表面推动物料 移动，由于物料间相互摩擦作 用，使得物料上下翻动，同时 一部分物料也沿螺旋方向滚动 ，形成了部分物料发生螺旋状 的轴向移动，而在螺带中心处 物料与四周物料的位置发生更 换，从而达到混合目的。 容器固定型混合机 v特点 槽型混合机结构简单，操作方便，但这类混合机的混合强度 较小，所需混合时间较长。此外，当两种密度差异较大的物 料进行混合时，密度大的物料容易沉积在底部。搅拌效率低 ，混合时间长，而混合时搅拌轴两端的密封件容易漏粉，影 响产品质量和成品率。 容器固定型混合机 v锥形混合机 工作原理 锥形混合机内部有一个或 两个与锥体壁平行的提升 螺旋，混合过程主要由锥 体的自转和公转以不断改 变物料的空间位置来完成 。 锥形混合机 v特点 螺旋锥形混合机搅拌作用力中等，可用于固体间或固体与液 体间的混合。由于物料自上向下在锥体内不断翻滚，不同进 料容积能够得到基本一致的混合效果。这类混合机操作时锥 体密封，有利于生产安全和改善劳动环境。 自动提升料斗混合机 v工作原理 该机由机座、回转体、驱动系 统、提升系统、制动系统及控 制系统组成。工作时，将混合 料斗推到回转体内，按下触摸 屏上 “确认“键，就能自动将混 合料斗提升到位，并自动夹紧 。压力传感器得到夹紧信号后 ，驱动系统工作，按设定的时 间、转速进行混合;达到设定的 参数后，回转体就能自动垂直 停止，同时制动系统工作，混 合结束;然后提升系统工作，回 转体内的混合料斗下降到位， 自动停止，并打印工艺数据。 将混合料斗推出转到下一工序 自动提升料斗混合机 v特点 结构合理，性能稳定,操作方便，整机无死角，无外露螺钉。 回转体(混合料斗)与回转轴线成30。夹角，混合料斗中的物 料随回转体翻动外，同时沿斗壁做切向运动，产生强烈的翻 转和高速的切向运动，从而达到最佳的混合效果。采用PLC 全自动控制，并设置红外线安全装莆及防误操作装置的出料 蝶阀，确保生产安全。物料可在同一容器中通过不同的工序 段，不需要频繁地转料、加料等程序。有效地控制粉尘与交 又污染，减少物料的损失，控制物料的分层，优化了生产工 艺，完全符合药品生产的GMP要求。 螺带式混合机 v工作原理 螺带式混合机由驱动机构、“u” 型简体、螺带搅拌机构、机盖、 支架及出料机构等部分组成。 电 机通过减速机带动螺带搅拌机构 转动，一方面使物料产生上下移 动，另一方面由于螺条的特性优 点使物料产生内外对流，达到充 分混合的目的。该设备运动时， 外部的螺条将物料移到中心但置 ，内部的螺条将物料推到一定位 置或端板，两者使物料作相互扩 散、对流、剪切、错位和辐射状 运动，从而使物料在极短的时间 内达到混合均匀的效果。 立式螺带混合设备 螺带式混合机 v特点 螺带式混合机适用于固（粉）固（粉）的混合及 固（粉）液的混合。 适用于常压操作环境。一个 直接的驱动装置带动设备运动，特殊的扭矩控制的 联轴器可以使机器在满负荷的情况下启动，防止由 于超负荷引起的危险。 可根据用户要求，设计成带 真空螺带式混合机、带冷却螺带式混合机或加热夹 套螺带式混合机。 混合速度快，一般粉体混合需十 分钟左右。 有手动螺带式混合机、电动螺带式混合 机、气动螺带式混合机三种出料方式 。 混合设备选型的基本原则 v根据过程的要求进行选型 (1) 产品纯度 混合器内表面应进行高精度抛光处理，而且 要易于清洗操作。例如，转筒式混合设备。 (2) 密闭性 转筒式混合设备密封性好，但不利于工作期间 向内部加料，难以目测或机械监测混合过程。 (3) 粉碎作用 如要求粉碎作用较小时，应避免选用高速叶轮 混合器。 (4)温升问题 混合过程中产生温度升高对物料有影响是应该 避免选用带有大量能量输入的设备。 (5)磨损问题 物料研磨性强的颗粒对设备的磨损较大时可以 选用带有耐磨衬料的转筒式混合机。 混合设备选型的基本原则 v根据混合物的质量要求选型 混合设备的混合质量与混合效率两者之间相辅相成，比较混 合器效率的唯一合理标准时平衡混合物的质量。定性的评价 对选有混合设备有一定的参考作用，但还需要更加实际的操 作工序选择合适的混合设备。 v根据混合费用选型 在决定混合过程总费用中，劳动工资费用是占支配地位， 任何降低劳动含量的措施，均将促使单位操作费用明细降低 。 第二节 制粒 v制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加 工制成具有一定形态与大小的粒状物的操作。 颗粒剂分类 分类基本组分使用特点 可溶性颗粒原、辅料均为可溶性成 分 加水成溶液、易吸潮、 可直接吞服 悬浮型颗粒大剂量难溶性药物+辅 料 加水成悬浮液，不吸潮 ，可直接吞服 肠溶颗粒药物+肠溶性高聚物制 粒(或包衣) 增加药物稳定性或降低 刺激性，肠中释药 缓释颗 粒药物+难溶性高聚物制 粒(或包衣) 缓慢释药、疗效平缓 、给药间 隔延长 控释颗粒药物+难溶性阻滞剂制 粒后包衣 恒速释药、疗效平稳、 给药间 隔延长 颗粒剂生产工艺及特点 类型生产工艺及设备特点 湿法制粒溶液、混悬液经喷雾 干燥或 凝结旋转离心、切割式制粒 机等 颗粒形态与一步制粒相似， 但硬度大，操作简单、适用 性广 挤出离心制粒加热或一般挤出离心制粒机原、辅料加黏合剂或加热制 软材，挤出湿条状物、切割 、滚圆。颗粒密度大、流动 性好。 液中结晶药物在非良性溶剂中慢速结 晶 控制药物结晶速度可制得球 晶，架桥剂种类和加入量、 温度、搅拌速度是主要因素 喷雾制粒溶液、混悬液经喷雾 干燥或 凝结 颗粒呈球形，流动性好，体 积大、密度低 一步制粒硫化喷雾制粒、干燥粉末在悬浮状态加黏合剂成 颗粒(或球体)，颗粒受热时 间短，易实现程序化操作 干法制粒压大片或滚压成薄片状后粉 碎 粉末经机械压缩，颗粒密度 大、不规则，但适合遇水、 热不稳定的原、辅料 v制粒的目的 (1)改善流动性；(2) 防止各成分的离析；(3) 防止粉尘飞扬及器壁上的黏附；(4)调整松密 度，改善溶解性能；(5)改善片剂生成中压力 的均匀传递；(6)便于服用，携带方便，提高 商品价值等。 制粒的方法和原理 v目前制粒方法可以分为三大类：湿法制粒、 干法制粒和喷雾制粒，其中湿法制粒应用最 为广泛，此外，还有一种新型制粒法液 相中晶析制粒法。 湿法制粒 v什么是湿法制粒？ 湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，依靠黏合剂 的架桥或黏结作用是粉末聚结在一起而制备颗粒的 方法。由混合，制湿粒，干燥三部分组成。 v湿法制粒的原理 黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产 生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力作用下制 成一定形状和大小的颗粒的方法，经干燥后最终以 固体桥的形式固结。 湿法制药原理 v液体的架桥原理 液体加入粉末中量的不同会造成液体在粉末颗粒间产生不同 的作用力。 (1) 液体加入量少悬摆状；(2)适当增加液体量索带 状；(3)液体充满颗粒内部空隙但没有润湿颗粒表面毛细 管状；(4)液体充满颗粒内部与表面时泥浆状。 一般在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状 存在时，颗粒发黏；以索带状存在时可得到较好的颗粒。 湿法制药原理 v从液体架桥到固体架桥的过渡 (1) 亲水性药物粉末制粒时，粉粒间的液体将接触的表面部分 溶解，在干燥过程中部分溶解的物料析出而形成固体架桥。 (2) 水不溶性药物制粒时，靠加入的黏合剂溶液作架桥使粉末 聚结成粒，在干燥时黏合剂中的溶剂蒸发，残留的黏合剂固 结成为固体架桥。 (3) 含有少量水的药物制粒时，将某些药物溶解于适宜液体架 桥剂中制粒，在干燥过程中溶质析出结晶而形成固体架桥。 湿法制粒方法与设备 v挤压制粒 工作原理 把药物粉末用适当的黏合剂 经设备制成软材之后，用强 制挤压的方式使其通过具有 一定大小筛孔的孔板或筛网 而制粒的方法。在挤压制粒 过程中制软材是关键步骤。 摇摆式颗粒机一般与槽式混 合机配套使用。 挤压制粒 v特点 颗粒的力度由筛网的孔 径大小调节，粒子形 状为圆柱状，粒度分 布较窄。挤压压力不 大，可制成松软颗粒 ，适合压片。制粒过 程经过混合、制软材 等，程序多、劳动强 度大，不适合大批量 生产。 转动制粒 v工作原理 在药物粉末中加入一定 量的黏合剂，在转动、 摇动、搅拌等作用下使 粉末聚结成球形粒子的 方法称为转动制粒法。 转动制粒法多用于药丸 的生产。 转动制粒过程分为三个 阶段：母核的形成；母 核的长大；压实阶段。 快速混合制粒机 v工作原理 快速混合制粒机由盛料器、 搅拌轴、制粒刀、电动机、 电器控制器和机架组成。操 作时把药粉和各种辅料倒入 容器中，搅拌混合，均匀后 加入黏合剂。此时物料已处 于软材状态，再开启快速制 粒刀，使软材被切成颗粒状 。由于容器内物料快速的翻 转和转动，使得每一部风的 物料在短时间内能经过制粒 刀部位，也就能被切成大小 均匀地颗粒。 快速混合制粒机 v特点 集混合、制粒于一体；生产 周期短，颗粒均匀 14-26 目 ；烘干后可直接压片。控制 切割刀的转速就可以控制粒 径！工业上常称为三相制粒 机。 改进设备：湿法混合制粒机 采用变频电机控制搅拌桨和 制粒刀的速度可以有效制备 所需颗粒的粒径。 特点： 筒体密封，防止粉尘进入。 该系列机离底面高度控制在 0.9米，能直接与沸腾干燥机 连接，保证物料的合理周转 。 沸腾制粒 v工作原理 物料粉末粒子在原料容器( 流化床)中呈环形流化状态 ，受到经过净化后的热空 气预热和混合，将黏合剂 溶液雾化喷入，使若干粒 子聚集成含有黏合剂的团 粒，由于热空气对物料的 不断干燥，使团粒中水分 蒸发，黏合剂凝固，此过 程不断重复进行，形成理 想的、均匀地多微孔颗粒 。 沸腾制粒 v特点 操作简便，易清洗、 易维修，既可制粒又 可快速干燥。混合、 制粒、干燥在同一个 密闭的容器内完成， 防止与外界接触而引 起污染。 湿法制粒的适用范围 v压片时加入黏合剂可增强粉末的可压缩性和 黏着性 v胶囊充填或压片对流动性要求较高时可用此 法 v对低剂量药物分布均匀、色彩良好，也可用 此法 v固体制剂中也可用此法。 干法制粒及设备 v干法制粒是将药物与辅料未混合均匀后压成 大片状或板状，然后再粉碎所需大小的颗粒 的方法。该方法依靠压缩力的作用使粒子间 产生结合力。 干法制粒 压片法 滚压法 干法制粒机 v工作原理 粉状物料有振动料斗进入搅拌 器被搅拌脱气后，由定量加料器 螺旋送至两个上下设置的轧辊的 弧形槽内并被预压。两个轧辊在 一对相互齿合的齿轮传动下反向 等速运动，粉料在通过轧辊的瞬 间被轧成致密的料片，料片通过 轧辊