沈阳药科大学药物化学课件非甾体抗炎药

非甾类抗炎药非甾类抗炎药 （Nonsteroidal Anti-Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs, NSAIDsinflammatory Drugs, NSAIDs） 第一节第一节 非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理 （Action Mechanism of Nonsteroidal AntiAction Mechanism of Nonsteroidal Anti -inflammatory Drugs-inflammatory Drugs） 一、炎症的病理一、炎症的病理 发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿 ，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关 节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原- -补体补体- -抗抗 体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液， 产生大量的化学炎症介质（如组胺、产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-5-羟色胺、缓激羟色胺、缓激 肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介 质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶 体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水 解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造 成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而 使结缔组织和关节丧失其生理功能使结缔组织和关节丧失其生理功能 二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用 前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成 花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加 入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化 物物PGG2PGG2，再经前列腺素过氧化物酶（，再经前列腺素过氧化物酶（ PeroxidasePeroxidase）作用降解为）作用降解为PGH2PGH2，同时释放氧自，同时释放氧自 由基。由基。PGG2PGG2和和PGH2PGH2都是寿命很短的中间体。在都是寿命很短的中间体。在 不同的细胞内，不同的细胞内，PGG2PGG2分别代谢为各种前列腺素和分别代谢为各种前列腺素和 血栓素（血栓素（Thromboxanes, TXsThromboxanes, TXs）两大系统。在巨）两大系统。在巨 噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2PGH2经谷经谷 胱甘肽胱甘肽-S-S-转移酶作用转变成转移酶作用转变成PGD2PGD2；经前列腺素；经前列腺素 内过氧化物内过氧化物E E异构酶作用转变成异构酶作用转变成PGE2PGE2；经前列腺；经前列腺 素内过氧化物还原酶作用生成素内过氧化物还原酶作用生成PGF2PGF2。PGE2PGE2在炎在炎 症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢 对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼 痛痛。 PGE2PGE2和和PGI2PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血 管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（ 如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的 趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过 程中，生成程中，生成PGsPGs的同时产生各种氧自由基，包括的同时产生各种氧自由基，包括 超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等 ，它们都能引起组织的损伤。，它们都能引起组织的损伤。 PGE2PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前 列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所 必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛 药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。 致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑PGEPGE的合成与释放的合成与释放 。将。将PGEPGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升 高。抑制下丘脑体温中枢的高。抑制下丘脑体温中枢的PGEPGE的合成，可使体的合成，可使体 温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作 用。用。 血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用 花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物PGH2PGH2分别通过相应分别通过相应 的酶，可合成血栓素（的酶，可合成血栓素（ThromboxanesThromboxanes， TXsTXs）和前列环素（）和前列环素（Prostacyclin, PGI2Prostacyclin, PGI2） 。血栓素也为。血栓素也为2020碳的羧酸，但有一含氧的碳的羧酸，但有一含氧的 六元环（四氢吡喃环）。六元环（四氢吡喃环）。 TXA2TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在 Ca2+Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降 低血小板内低血小板内cAMPcAMP水平，导致炎症发展。水平，导致炎症发展。 白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用 脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在 脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在1212位或位或5 5位位 氧化。氧化。5 5位氧化成位氧化成5-5-过氧化氢过氧化氢2020碳碳4 4烯酸（烯酸（5-5- HPETEHPETE），后转化成花生四烯酸的），后转化成花生四烯酸的5,6-5,6-环氧化物环氧化物 （LTA4LTA4）。在水解酶的作用下，）。在水解酶的作用下，LTA4LTA4水解成水解成 5,12-5,12-二羟基二羟基2020碳碳4 4烯酸（烯酸（LTB4LTB4）；）；LTA4LTA4在谷胱在谷胱 甘肽甘肽-S-S-转移酶作用下，可转变成转移酶作用下，可转变成LTC4LTC4。LTC4LTC4通通 过过-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4LTD4， LTD4LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4LTE4， LTE4LTE4还能在还能在-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结 合形成合形成LTF4LTF4。LTC4LTC4、LTD4LTD4、LTE4 LTE4 和和LTF4LTF4均为均为 白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（ PeptidoleukotrienesPeptidoleukotrienes，pLTspLTs） 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、 痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进 白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大 与加剧。与加剧。LTB4LTB4是目前所知的最强的白细胞是目前所知的最强的白细胞 趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物 质（质（Slow-reacting substance of Slow-reacting substance of anaphylaxisanaphylaxis，SRS-ASRS-A），主要是），主要是LTC4 LTC4 和和 LTD4LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的的混合物。它们对许多过敏性炎症的 发生起重要作用。因此抑制发生起重要作用。因此抑制5-5-脂氧化酶的活脂氧化酶的活 性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏 和炎症等疾病和炎症等疾病 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、 痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进 白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大 与加剧。与加剧。LTB4LTB4是目前所知的最强的白细胞是目前所知的最强的白细胞 趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物 质（质（Slow-reacting substance of Slow-reacting substance of anaphylaxisanaphylaxis，SRS-ASRS-A），主要是），主要是LTC4 LTC4 和和 LTD4LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的的混合物。它们对许多过敏性炎症的 发生起重要作用。因此抑制发生起重要作用。因此抑制5-5-脂氧化酶的活脂氧化酶的活 性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏 和炎症等疾病。和炎症等疾病。 非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理 非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使 前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇 痛的作用。痛的作用。 抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。 特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2TXA2。 因因TXA2TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防 治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。 由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用 。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素 生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的 分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作 用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而 被迫停药。被迫停药。 对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们 已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急 性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反 应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有 关。关。 此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合 酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的 代谢途径（图代谢途径（图13-313-3），导致白三烯类炎症介质的），导致白三烯类炎症介质的 合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释 病人在服用阿司匹林或其他病人在服用阿司匹林或其他NSAIDNSAID时，常出现的时，常出现的 支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现 在研究的文献来看，有些在研究的文献来看，有些NSAIDNSAID，如双氯芬酸和，如双氯芬酸和 酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时 具有脂氧酶抑制作用的具有脂氧酶抑制作用的NSAIDNSAID，被认为是提高，被认为是提高 NSAIDNSAID抗炎疗效的一个方向。抗炎疗效的一个方向。 解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics） 分类：分类： 苯胺类苯胺类 水杨酸类水杨酸类 吡唑酮类吡唑酮类 一、苯胺类一、苯胺类 乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“ “退热冰退热冰” ”（ AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在18861886年年 引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其 毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。 后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具 有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很 多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁 （PhenacetinPhenacetin）。自）。自18871887年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾曾 广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服 用用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血 红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我 国在国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6月又月又 停止了含有停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。 Acetanilide Phenacetin 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚 （ParacetamolParacetamol），其作用与），其作用与PhenacetinPhenacetin类类 似，上市时间也相差无几，但直到似，上市时间也相差无几，但直到19491949年年 发现发现ParacetamolParacetamol是是PhenacetinPhenacetin的活性代谢的活性代谢 物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类 药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药 物的主要品种。物的主要品种。 对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol） N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen） 扑热息痛 化学稳定性化学稳定性 本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶 。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中 的稳定性与溶液的的稳定性与溶液的pHpH值有关。值有关。pH 6pH 6时最为时最为 稳定，其半衰期为稳定，其半衰期为21.821.8年（年（2525）。）。 代谢化学代谢化学 ParacetamolParacetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与与 葡萄糖醛酸轭合，葡萄糖醛酸轭合，20%-24%20%-24%与硫酸轭合，少量生与硫酸轭合，少量生 成有害肝细胞的成有害肝细胞的N N- -羟基乙酰氨基酚，进一步转化羟基乙酰氨基酚，进一步转化 成毒性代谢物成毒性代谢物N N- -乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷 胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏 排泄。排泄。ParacetamolParacetamol及其他苯胺类药物的体内代及其他苯胺类药物的体内代 谢途径见图谢途径见图13-413-4。 如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱，使肝脏中贮存的谷胱 甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形 成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒 药药N N- -乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N-Acetylcysteine-Acetylcysteine）来对抗）来对抗 。N N- -乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活 性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从 肾脏排除。肾脏排除。 二、水杨酸类二、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物 之一，早在之一，早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可世纪就有记载咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛。以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取年，人们从植物中提取 得到水杨酸，得到水杨酸，18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和首次用苯酚钠和 二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开 辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛首次将水杨酸钠作为解热镇痛 和抗风湿药物用于临床。和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将），即使将 其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大 ，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们 关注的重点。关注的重点。18861886年，水杨酸苯酯被合成年，水杨酸苯酯被合成 并用于临床。并用于临床。18591859年年GilmGilm首次合成得到乙首次合成得到乙 酰水杨酸，但酰水杨酸，但4040年后（年后（18991899年）才由年）才由BayerBayer 公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹应用于临床，改名为阿司匹 林（林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨），解热镇痛作用比水杨 酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用 时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林 水杨酰胺水杨酰胺 在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重 要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降 低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（ SalicylamideSalicylamide）, ,也保留镇痛作用，且对胃肠道几也保留镇痛作用，且对胃肠道几 乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子 水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（ SalsalateSalsalate）, ,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱口服后在胃中不分解，而在肠道的碱 性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无 胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用， 采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和 对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（ BenonilateBenonilate，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃 无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物 ，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同 前药（前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小）。贝诺酯的副作用较小 ，适合老人和儿童使用。，适合老人和儿童使用。 双水杨酸酯双水杨酸酯 贝诺酯贝诺酯 二氟尼柳二氟尼柳 在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗 炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳 （Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司 匹林强4倍，体内的维持时间长达812h，胃 肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或 癌症引发的疼痛的治疗。 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将 它们制成盐的形式，如阿司匹林铝（它们制成盐的形式，如阿司匹林铝（ Aluminium acetyl SalicylateAluminium acetyl Salicylate）, ,水杨酸胆碱水杨酸胆碱 (Choline Salicylate)(Choline Salicylate)，赖氨匹林，赖氨匹林(Lysine (Lysine Acetylsalicylate)Acetylsalicylate)等。其中，水杨酸胆碱的等。其中，水杨酸胆碱的 解热镇痛作用比阿司匹林大解热镇痛作用比阿司匹林大5 5倍，口服吸收倍，口服吸收 比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小 ；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激 性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使 用。用。 阿司匹林铝阿司匹林铝 水杨酸胆碱水杨酸胆碱 赖氨匹林赖氨匹林 阿司匹林 Aspirin 2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基) )苯甲酸；苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic acid2-(Acetyloxy)benzoic acid。 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 阿司匹林的合成阿司匹林的合成 阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质 乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯 水杨酸水杨酸 阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性 阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用 。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节 炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不 可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动 中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用 ，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制 了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性 的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2TXA2）的）的 合成。而合成。而TXA2TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血具有血小板聚集作用，并可引起血 管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系 统疾病的预防和治疗。统疾病的预防和治疗。 吡唑酮类吡唑酮类 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得 了有效的解热镇痛药安替比林（了有效的解热镇痛药安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。 AntipyrineAntipyrine在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮的吡唑酮的 结构出发进行结构改造，主要是环结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的位上取代基的 改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡 结构中的甲氨基，在结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二甲分子中引入二甲 氨基，得到了氨基比林（氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。 AminopyrineAminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无的解热、镇痛作用持久，且对胃无 刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细 胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国 已于已于19821982年予以淘汰。年予以淘汰。 为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入的水溶性，在其结构中引入 水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（ Metamizole SodiumMetamizole Sodium，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精），又名罗瓦尔精 （NovalginNovalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而强）。该品的解热、镇痛作用迅速而强 大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏 症。故症。故Metamizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药，仅在病情不作首选药，仅在病情 危重，其它药物无效时，用于紧急退热。为了增危重，其它药物无效时，用于紧急退热。为了增 强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了 许多许多3-3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（ IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低）的镇痛效果好，毒性较低 ，主要用作解热镇痛复方的组分。，主要用作解热镇痛复方的组分。 Antipyrine Aminopyrine Metamizole Sodium Isopropylantipyrine 非甾类抗炎药（非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugsinflammatory Drugs） 主要分类主要分类 3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 芳基烷酸类芳基烷酸类 N N- -芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类 苯并噻唑类苯并噻唑类 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 瑞士科学家于瑞士科学家于19461946年合成了年合成了3,5-3,5-吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物 。3,5-3,5-吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基， 酸性增强，同时抗炎作用也增强。酸性增强，同时抗炎作用也增强。19491949年发现保泰年发现保泰 松（松（PhenylbutazonePhenylbutazone），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解 热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时 是关节炎治疗的一大突破。但保泰松的酸性与阿司是关节炎治疗的一大突破。但保泰松的酸性与阿司 匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、 肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。19611961 年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（ Oxyphenbutazone,Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）又名羟基保泰松） 同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保 泰松的另一个代谢产物泰松的另一个代谢产物-羟基保泰松结构的基础上，羟基保泰松结构的基础上， 进行进一步氧化，得到进行进一步氧化，得到-酮基保泰松（酮基保泰松（- KetophenylbutazoneKetophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和），有较强的消炎镇痛作用和 利尿酸排泄作用。利尿酸排泄作用。 保泰松保泰松 羟布宗羟布宗 -酮基保泰松酮基保泰松 3,5-3,5-吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物3,5-3,5-位的二羰基增强位的二羰基增强 了了- -位氢的酸性，一般认为该类药物的抗位氢的酸性，一般认为该类药物的抗 炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布 宗的宗的pKapKa为为4.54.5，保泰松为，保泰松为4.44.4。 为了降低为了降低3,5-3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将- -位氢用琥珀酸酯类位氢用琥珀酸酯类 结构取代得到琥布宗（结构取代得到琥布宗（SuxibuzoneSuxibuzone），在体内可转化为保泰松），在体内可转化为保泰松 而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/101/10。在结构修。在结构修 饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯（饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯（GefamateGefamate） 中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗（中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗（ FeprazoneFeprazone），可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。），可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。 在吡唑酮的在吡唑酮的1,2-1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗（位引入芳杂环得到阿杂丙宗（AzapropazoneAzapropazone）, , 其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性 疾病疾病 琥布宗琥布宗 非普拉宗非普拉宗 阿杂丙宗阿杂丙宗 二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类 此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲 酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用， 临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道 障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等 ，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减 少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个构效关系研究表明：在不联羧基的那一个 苯环（苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位上有取代基位上有取代基 的化合物具有较好的活性，其中以的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位位 取代的活性较高。由于邻位取代基取代的活性较高。由于邻位取代基R1R1的存的存 在，使在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。 因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共 平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位 阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面 ，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎 受体。邻氨基苯甲酸中的受体。邻氨基苯甲酸中的N N原子若以其电子原子若以其电子 等排体等排体OO、S S或或CH2CH2置换时则活性降低。苯置换时则活性降低。苯 甲酸也可置换成甲酸也可置换成3-3-吡啶甲酸（烟酸），这类吡啶甲酸（烟酸），这类 药物的通用名的词干中用一个药物的通用名的词干中用一个“ “尼尼” ”字。字。 药药药药物名称物名称 X X R R1 1 R R2 2 R R3 3 甲芬那酸甲芬那酸 Mefenamic AcidMefenamic Acid CHCHCHCH 3 3 CHCH 3 3H H 氟芬那酸氟芬那酸 Flufenamic AcidFlufenamic Acid CHCH H H CFCF 3 3H H 甲甲氯氯氯氯芬酸芬酸 Meclofenamic AcidMeclofenamic Acid CHCHClClCHCH 3 3 ClCl 单氯单氯单氯单氯 那芬那酸那芬那酸 Chlofenamic AcidChlofenamic Acid CHCH H H ClCl H H 尼氟酸尼氟酸 Niflumic AcidNiflumic Acid N N H H CFCF 3 3H H 氯氯氯氯尼辛尼辛 ClonixinClonixin N N CHCH 3 3 ClCl H H 氟尼辛氟尼辛 FlunixinFlunixin N N CHCH 3 3 CFCF 3 3H H 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市 。根据结构特点，通常分成芳基乙酸类和。根据结构特点，通常分成芳基乙酸类和 芳基丙酸类，后者通常是前者羧基的芳基丙酸类，后者通常是前者羧基的 碳上碳上 接一个甲基。联结在乙酸或接一个甲基。联结在乙酸或 甲基乙酸的芳甲基乙酸的芳 基也可以是芳杂环基，环上可有各种取代基也可以是芳杂环基，环上可有各种取代 基。基。 （一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类 1 1、吲哚乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛是吲哚美辛是5-5-羟色胺（羟色胺（SerotoninSerotonin，5-5- HydroxytryptamineHydroxytryptamine，5-HT5-HT）的衍生物。）的衍生物。 在在2020世纪世纪5050年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到5-5-羟色胺羟色胺 是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸（是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸（ TryptophanTryptophan）代谢水平较高，希望能在吲）代谢水平较高，希望能在吲 哚衍生物中发现抗炎药物。哚衍生物中发现抗炎药物。 在在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺（羟色胺（5-Hydroxy 5-Hydroxy tryptaminetryptamine，5-HT5-HT）是炎症反应中的一个化学致）是炎症反应中的一个化学致 痛物质，痛物质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而 风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望 在在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后 利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350350个个 吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚 美辛美辛(lndomethacin)(lndomethacin)， 吲哚美辛的抗炎活性比可吲哚美辛的抗炎活性比可 的松强的松强5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极倍，这引起了人们极 大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。 后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以 往所设想的对抗往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其它大多数抗炎药，而是和其它大多数抗炎药 物一样物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成 。 5-羟色胺 色氨酸 吲哚美辛 lndomethacin 吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺 激较大，且对肝功能和造血系统也有影响激较大，且对肝功能和造血系统也有影响 。在对其进行结构改造时，利用生物电子。在对其进行结构改造时，利用生物电子 等排原理，用等排原理，用 -CH= -CH= 代替代替 N= ,N= ,将吲哚环改将吲哚环改 为茚环，得到了舒林酸（为茚环，得到了舒林酸（SulindaeSulindae），其抗），其抗 炎效果是吲哚美辛的炎效果是吲哚美辛的1/21/2，镇痛效果略强于，镇痛效果略强于 吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要 在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为 甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化 合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此， 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久， 副作用小，耐受性较好副作用小，耐受性较好 吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3 -乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl- 1H-indole-3-acitic acid 吲哚美辛合成吲哚美辛合成 吲哚美辛的构效关系吲哚美辛的构效关系 3-3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强 度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其它基团度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其它基团 ，则抗炎活性消失。，则抗炎活性消失。 2-2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的 立体作用使立体作用使N-N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环芳烷基处于与具有甲氧基的苯环 同侧的优势构象，加强了和受体的结合。同侧的优势构象，加强了和受体的结合。 5-5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基 、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取 代的化合物及代的化合物及5-5-氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。 1-1-位位N-N-酰基化比酰基化比N-N-烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，N-N-芳芳 酰化的活性较好。酰化的活性较好。N-N-芳酰基对位取代基对活性芳酰基对位取代基对活性 的影响顺序为：的影响顺序为：Cl, F, CH3S CH3SO, SH Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙 烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。 2 2、其它芳基乙酸药物、其它芳基乙酸药物 将将IndometacinIndometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，结构中的吲哚环部分去除苯核， 即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲 酰基，得到了托美丁钠（酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin SodiumTolmetin Sodium）。）。 本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消 炎和镇痛作用分别为炎和镇痛作用分别为PhenylbutazonePhenylbutazone的的313313倍倍 和和815815倍。人体口服吸收迅速完全，倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min2060 min 可达血浆峰浓度，可达血浆峰浓度，8 h8 h后几乎从血浆中排尽。已被后几乎从血浆中排尽。已被 临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的 药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎 炎等。炎等。 Tolmetin Sodium 依托度酸（Etodolac）含有三环结构，其镇痛 消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选 择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏 的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率 较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至 中度疼痛。 Etodolac 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac SodiumDiclofenac Sodium 2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸钠； 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt，又名双氯 灭痛。 本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性 为吲哚美辛的为吲哚美辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的4040倍。解热作用倍。解热作用 为吲哚美辛的为吲哚美辛的2 2倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的3535倍。本品药效倍。本品药效 强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界 上使用最广泛的非甾抗炎药之一。上使用最广泛的非甾抗炎药之一。 本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减 少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能 抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制 LTB4LTB4，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑 制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不 良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放良反应。此外