糖尿病视网膜病变的药物治疗课件

1 糖尿病性视网膜病变的药物治疗进展 2 糖尿病视网膜病变（DR） l最常见和最严重微血管并发症之一 l患病率高： 5a内44.4%，7a后为56% l危害大：致盲 Malone JI, Morrison AD, Pavan P. Prevalence and significance of retinopathy in subjects with 1 diabetes of less than 5 years duration screened for the diabetes control and complication trial. Diabetes Care ,2001;24:522-526 3 DRP早期 4 糖尿病视网膜 病变 微血管瘤 5 糖尿病视网膜 病变 毛细血管无灌 注 6 糖尿病视网膜 病变 血管渗漏 7 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 增 殖 期 8 糖尿病视网膜 病变 新生血管及渗 漏 9 病理学变化 异常组织氧合作用微血管功能改变视网膜 血管扩张微动脉瘤、血管结构上改变（周细 胞变性、基底膜增厚和内皮细胞增生）管腔 缩窄和血流改变视网膜缺血和新生血管形成 新生血管的出血使玻璃体的完整性丧失 牵引性视网膜脱离损害视功能 10 药物治疗 l1 抑制新生血管形成的 药物 l2 抗炎药物 l3 糖代谢异常调节药物 l4 其他 （导升明，抗血 栓药物DR-TX30 ，维 生素B1等） 11 抑制新生血管形成的药物 l血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： l肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: l蛋白激酶C(PKC)抑制剂 l生长抑素类似物 l基质细胞衍生因子（SDF-1） 12 Mller细胞 视网膜色素 上皮细胞 高糖 缺氧 VEGF蛋白表达 ICAM-1表达 视网膜炎症 白细胞粘附 Ogata N,Nishikawa, Nishimura T, et al. Unbalanced vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy JAm J Ophthalmol,2002,134：348. 王越晖，王心蕊，朱向红,等.高糖高胰岛素对兔视网膜Mller细胞血管内皮生长因子表 达的影响J中华糖尿病杂志,2004,12（4）:227. 13 Mller细胞 视网膜色素 上皮细胞 高糖 缺氧 VEGF蛋白表达 ICAM-1表达 视网膜炎症 白细胞粘附 Ishida S, Usui T, Yamashiro K，et al. VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina J. Invest Ophthalmol Vis Sci,2003，44:2155. 14 抑制新生血管形成的药物 l血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： l肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: l蛋白激酶C(PKC)抑制剂 l生长抑素类似物 l基质细胞衍生因子（SDF-1） 15 血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂 l抗VEGF抗体对糖尿病大鼠模型有效 l选择性VEGF拮抗剂pegaptanib sodium (Macugen) VEGF165，提高患者的视力 和减轻黄斑水肿 Vinores SA. Technology evaluation, pegaptanib, Eyetech/PfizerJ Current Opinion in Molecular Therapeutics, 2003,5(6):673. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edemaJ Ophthalmology,2005,112:1747 16 血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂 l人单克隆抗VEGF抗体Ranibizumab(Lucentis) 所有VEGF l玻璃体腔注射黄斑水肿、提高视敏度 Quan Dong Nguyen, Sinan Tatlipinar, Syed Mahmood Shah,et al.Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edemaJ Am J Ophthalmol,2006,142:961. 17 抑制新生血管形成的药物 l血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： l肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: l蛋白激酶C(PKC)抑制剂 l生长抑素类似物 l基质细胞衍生因子（SDF-1） 18 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂 l刺激VEGF及其受体的表达 l血浆Ang浓度随着DR病变的加重而增高,参 与DR的发生、发展 l增加视网膜周细胞摄取葡萄糖的能力，从而诱 导视网膜内皮细胞分泌VEGF，导致糖尿病性 视网膜病变的发生。 19 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂 lACEI:卡托普利和赖诺普利减少葡萄糖积 聚 lARB: 缬沙坦改善糖尿病鼠视网膜的病理 性血管 Jennifer Louise, Wilkinson-Berka, Genevieve Tan,et al. Valsartan but not Atenolol improves vascular pathology in diabetic ren -2 rat retinaJ American Journal of Hypertension, 2007 (4) :423. 20 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂 临床试验：坎地沙坦治疗糖尿病视网膜病变试 验(DIRECT）DR发生率降低18%; 进展危 险降低13%；逆转的几率增加34% 21 抑制新生血管形成的药物 l血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： l肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: l蛋白激酶C(PKC)抑制剂 l生长抑素类似物 l基质细胞衍生因子（SDF-1） 22 蛋白激酶C(PKC) 血糖升高 DAG浓度增加 PKCR水平 +活性 增加 组织缺氧，VEGF 增加 血管内皮细胞增殖 新生血管形成 血-视网膜屏障破坏 黄斑水肿 Frank RN. Potential new medical therapies for diabetic retinopathy: protein kinase C inhibitorsJAm J Opbthalmol, 2002,133:693. 23 Ruboxistaurin(LY333531Arxxant） 预防并逆转糖尿病动物模型微血管异常，阻断 视网膜缺血相关的新生血管形成，抑制血管收 缩，阻止糖尿病导致的鼠视网膜白细胞附壁的 增加，而且使视网膜血流速度加快和抑制糖尿 病鼠的氧化应激反应 Abiko T, Abiko A, Clermont AC, et al. Characterization of retinal leukostasis and hemodynamics in insulin resistance and diabetes: role of oxidants and protein kinase-C activationJDiabetes, 2003,52(3):829. Nonaka A, Kiryu J,Tsujikawa A, et al. PKC- inhibitor (LY333531) attenuates leukocyte entrapment in retinal microcirculation of diabetic ratsJInvest Ophthalmol Vis Sci,2000,41: 2702. 24 Ruboxistaurin（LY333531Arxxant） l口服Ruboxistaurin可以有效减轻DR患者的视 力下降和黄斑水肿 lRuboxistaurin 显著地将糖尿病患者发生持续 性中度视力丧失（SMVL）的风险降低了41% LP Aiello.Effect of Ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy JOphthalmology, 2006,113（12） : 2221. 25 抑制新生血管形成的药物 l血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： l肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: l蛋白激酶C(PKC)抑制剂 l生长抑素类似物 l基质细胞衍生因子（SDF-1） 26 生长抑素类似物:奥曲肽 缺氧状态下，奥曲肽能调节牛视网膜内皮细（BREC）对VEGF 、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子(IGF)-I和转化生 长因子(TGF)的增殖反应，干预生长因子诱导的BREC增殖。 Figiel AB, Lang GK, Kampmeier J, et al. Otreotide prevents growth factor- induced proliferation of bovine retinal endothelial cells under hypoxiaJJ Endocrinol,2004,180:417. 27 生长抑素类似物 l奥曲肽可以明显的改善糖尿病性视网膜病变患者的黄斑水肿和提 高患者的视敏度 l孛马杜林及奥曲肽微囊缓释剂 Chantelau E, Frystyk J. Progression of diabetic retinopathy during improved metabolic control may be treated with reduced insulin dosage and/or somatostatin analogue administration - a case reportJGrowth Hormone & IGF Research, 2005,15（2） :130. Grant MB, Mames RN, Fitzgerald C,et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy:a randomized controlled studyJDiabetes Care, 2000, 23: 504. 28 抑制新生血管形成的药物 l血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： l肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: l蛋白激酶C(PKC)抑制剂 l生长抑素类似物 l基质细胞衍生因子（SDF-1） 29 基质细胞衍生因子（SDF-1） 从骨髓中招募内皮祖细胞(EPC),增加 VCAM-1 的表达以促进EPCs的粘附，减少视网膜内皮 细胞间跨膜蛋白(Oc-cludin)的表达，以减弱内 皮细胞间紧密连接，允许EPCs移行到缺血区 域，从而促进新生血管的形成。 30 基质细胞衍生因子（SDF-1） lSDF-1浓度与眼病的严重程度呈正相关 l在诱导产生类似视网膜病变症状的鼠模型玻璃 体内，注射SDF-1抗体，发现其可阻止EPCs 的招募，进而有效阻止视网膜前新生血管形成 18 Butler JM, Guthrie SM, Koc M, et al. SDF-1 is both necessary and sufficient to promote proliferative retinopathyJJ Clin Invest, 2005, 115: 86 31 药物治疗 l1 抑制新生血管形成的药物 l2 抗炎药物 l3 糖代谢异常调节药物 l4 其他 （导升明，抗血栓药物DR-TX30 ，维 生素B1等） 32 阿司匹林 l抑制TNF-表达，减轻糖尿病鼠视网膜白细胞 粘附、BRB损害，减少视网膜ICAM-1表达 l既不能增加也不能减少人类糖尿病性视网膜病 变的发生和发展，同时与糖尿病患者玻璃体出 血或黄斑水肿增加也无关 Joussen AM, Poulaki V, Mitsiades N, et al. Nonsteroidal anti- inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF-alpha suppressionJ FASEB J,2002,16(3):438. Cusick M, Meleth AD, Agron E, et al. Early Treatment Diabetc Retinopathy Study Research Group. Associations of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabetes: early treatment diabetic retinopathy study report no. 27JDiabetes Care, 2005,28:617. 33 曲安奈得 l玻璃体内注射曲安奈得，明显减轻黄斑水肿 l全网膜激光光凝术后,Tenons囊下注射曲安奈 得,明显减轻黄斑水肿和视力下降 Pascale Massin, Franois Audren, Belkacem Haouchine, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema : preliminary results of a prospective controlled trialJOphthalmology, 2004,111（2）:218. Masahiko Shimura, Kanako Yasuda,Takashi Shiono. Posterior sub-tenons capsule injection of triamcinolone acetonide prevents panretinal photocoagulation-induced visual dysfunction in patients with severe diabetic retinopathy and good VisionJ Ophthalmology, 2006,11（3）:381. 34 药物治疗 l1 抑制新生血管形成的药物 l2 抗炎药物 l3 糖代谢异常调节药物 l4 其他 （导升明，抗血栓药物DR-TX30 ，维 生素B1等） 35 糖代谢异常调节药物 l晚期糖基化终末产物(AGEs)抑制剂 l醛糖还原酶抑制剂(ARI) l抗氧化剂 l他汀类药物 36 糖基化终末产物(AGEs)抑制剂 慢性高血糖AGEs大量堆积视网膜毛细血 管阻塞影响血管通透性、改变视网膜血流动 力学致周细胞死亡DR 37 抑制AGEs形成的药物:氨基胍（AG） l类核作用的化合物，能与反应中期糖基化 Amodori产物上的羰基发生缩合反应，阻止 Amodori产物浓聚成大分子交联物AGEs l减少视网膜微血管瘤、无细胞毛细血管、周细 胞病变的数目 Kern TS, Engerman RL. Pharmacological inhibition of retinopathy aminoguanidine and aspirin JDiabetes,2001,50:1636. 38 破坏AGE交联的药物 l交联破坏物溴化N-苯乙酰噻唑（PTB）能破坏 AGE交联结构中两个羰基间的C-C单键，从而 打破大分子的交联。 l体内外试验均证明，PTB可减少AGEs交联物. 39 可溶性AGE受体及抗RAGE抗体 lRAGE是膜受体，氧自由基、NF-B构成了 RAGE介导的信号转导途径，在DR中起重要 作用。 l将可溶性AGE受体（sRAGE）注射入糖尿病 大鼠体内，可有效阻断AGEs与RAGE的结合. l抗RAGE抗体或sRAGE阻断RAGE介导的病理 反应 40 糖代谢异常调节药物 l晚期糖基化终末产物(AGEs)抑制剂 l醛糖还原酶抑制剂(ARI) l抗氧化剂 l他汀类药物 41 醛糖还原酶抑制剂(ARI): l高糖 山梨醇蓄积渗透压升高细胞肿胀 、细胞膜破坏导致周细胞死亡 lARI通过抑制醛糖还原酶，直接阻断该通路， 减少山梨醇生成 42 醛糖还原酶抑制剂(ARI): l目前大约有100余种有体外活性的ARI被发现 ，主要分为螺旋己内酰脲类，如sorbinil、M- 16209、melbosor