第十四章 代谢综合征8年制病理生理学（第二版）课件

临床医学专业八年制卫生部规划教材 病理生理学 第2版 第十四章 代谢综合征 metabolic syndrome （一）概念 是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以 多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群 一、概述 糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 肥胖或超重 高尿酸血症 高同型半胱氨酸血症 代谢异常 高凝血、低纤溶血症 高血压 血管内皮功能障碍 微量白蛋白尿 协同作用大于各危险因素单独作用之和 （二）研究历史 1923: Kylin E. 高血压、高血糖、高尿酸 1988：Reaven Syndrome X Kaplan ：死亡四重奏（Deadly Quartet ） Cardiometabolic syndrome Australia：混沌（CHAOS） 1997： Zimmet 代谢综合征 1991：DeFronzo 胰岛素抵抗综合征 pp高甘油三酯高甘油三酯 (1.7mmol/l) (1.7mmol/l) pp低低HDL (85) (130/85) pp空腹血糖空腹血糖5.6mmol/l5.6mmol/l 2005 年国际糖尿病联盟( IDF) 核心成分：肥胖 强调腰围和种族差异 加下列二项以上加下列二项以上 不同人种的腰围标准 （三）诊断标准 （四）糖尿病的危险因素 代谢综合征的患病率与年龄的关系 Prevalence, % Age, years Men Women 40% 50% adultsadults 24%24% 23%23% 0% 10% 20% 30% 404920293030393950596060696970 8%8% 6%6% 44%44% 44%44% 遗传因素：45% “节俭基因”学说 “胎源”假说 二、代谢综合征的发生机制 （一）遗传因素和环境因素共同发挥作用 “错配”假说 多种环境因素影响基因表型 2.5 mn years50 years 遗传因素和环境因素共同发挥作用 备选基因 ADRB2 ADRB3 DRD2 GNB3 GRL INS LDLR LEP LEPR LIPE PPARG TNFA UVP1 UCP UCP3 大约90个基因与肥胖相关 携带两个肥胖基因的人患糖尿病的风险增大40% 变成胖子的风险增大60%。 约16%的人携带2个肥胖基因 50%的人携带1个肥胖基因 发病机制 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 1.内脏脂肪组织体积异常扩张 腹部肥胖 苹果型和梨型肥 胖 腹内脂肪是主要危险因素 Associated with inflammatory markers (C-reactive protein) Free fatty acids Inflammation Insulin resistance Dyslipidaemia Increased Metabolic syndrome risk Secretion of adipokines ( adiponectin) (1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是引起肥胖的 主要原因 游离脂肪酸增加 脂肪细胞数量增加的机制 遗传学缺陷 病毒感染 动物： Canine distemper virus(CVD) Rous Associated virus 7(RAV-7) Scrapie agent(ME7) SMAM-1 动物和人 Borna diseases(BDV) （人30%脂肪细胞 有抗体） Human adnovirus(Ad-36) Human adnovirus(Ad-37) 脂肪细胞体积增大的原因 摄入过多 少动 adipogenic precursor commits small adipocyte accumulating lipid stores single, unilocular lipid droplet characteristic of a mature adipocyte 脂肪营养不良综合征 脂肪细胞数量增多 体积较小 Fate of Dietary Carbohydrate Glucose 90 g Glycogen 20 g Adipose Tissue Triglyceride 2 g CO2 1520 g Muscle Glycogen 25 g ATP 20 g 2045 g （2）从内脏脂肪细胞溢出的游离脂肪酸产 生脂毒性 导致高血糖 抑制胰岛细胞的胰岛素分泌功能 降低肝脏对胰岛素的清除能力 促进氧化应激和炎症反应 导致高尿酸血症 2.内脏脂肪组织分泌功能异常 （1）脂肪细胞分泌功能异常的机制 肥大的脂肪细胞缺氧 肥大脂肪细胞分泌趋化因子 大量营养物质的摄人 （2）脂肪组织分泌功能异常主要表现 脂联素（adiponectin）分泌减少 q 1995年发现 q 脂肪细胞产生的多肽 q 作用 增加肌细胞FA摄取和氧化 降低肝FA合成 减少肝糖异生 抗炎作用 胰岛素增敏作用 q 肥胖和2型糖尿病患者水平降低 (1)拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少 (2)脂肪因子分泌增加 内脏肥胖 天然免疫 ACP 细胞因子 TNF IL-6 IL-10 IL-18 IL-12 抵抗素 血小板活化/血栓形成 P-选择素 PAI-1 血栓素 脂肪因子 瘦素 脂联素 抵抗素 FFA TNF- IL-6 PAI-1 单核细胞/内皮细胞相互作用 ICAM-1、VCAM、选择素 金属基质蛋白酶 CD-40 胰岛素抵抗 低LDL 高甘油三酯 高血压 动脉粥样硬化 血栓形成/斑块破裂 q 抑制食欲：经- MSH发出停止进食信号 食欲下降、能量消耗增加，脂肪合成减少，体重减轻 q 免疫系统的正性调控 TNF-、IL-6 、IFN等细胞因子分泌增加 作用 ： （3）调节食欲和体重的脂肪因子作用异常 瘦素抵抗 (leptin resistance) 瘦素抵抗机制 p体内可能存在瘦素抗体或瘦素拮抗剂 p血脑屏障对瘦素的通透性降低 p瘦素和受体结合障碍 p受体后信号转导障碍 三、胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 指机体对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低，机体 为了保持内在环境稳定和血糖正常，代偿性地分泌胰岛素 增加而致高胰岛素血症 胰岛素生理功能 对脂肪、蛋白质代谢影响 p促进脂肪、蛋白质合成 p促进肌肉、脂肪组织细胞膜对糖摄取，膜通透性 p肝葡萄糖激酶活性，糖氧化分解 p肝糖原合成 p糖转化成脂肪、蛋白质 p抑制糖异生（） 对糖代谢影响 促进细胞分化和生长 胰岛素信号传导途径 （一）胰岛素抵抗的发生机制 受体数量 、活性 胰岛素信号分子遗传缺 陷 受体后缺陷 （post-receptor defect） 酶活性 糖转运 升糖饮食 高脂饮食 肥胖 遗传缺陷 抑制受体后信号分子磷酸化或转 位 增加信号分子抑制物活性 饮食脂肪组分 insulin TNF-和FFA对对胰岛岛素信号传导传导 的影响 TNF-和FFA使IRS-1丝氨酸磷酸化而抑制其活性 （二）胰岛素抵抗导致代谢综合征的机制 1.导致血糖、血脂异常 微血管病 视网膜病 肾病 感染 神经病变 毛细血管基底膜增厚 视网膜缺血/红细胞聚集 蛋白变性导致肾小球损伤 血红蛋白糖基化/ O2 微生物生长 ? 与血糖关系 刺激交感系统活性 改变平滑肌细胞 Ca+ 转运 增加肾小管钠重吸收 促进平滑肌细胞增殖 增加纤溶酶原,纤维蛋白溶酶 原活性 血压 纤维蛋白溶解 血管张力 血容量 动脉粥样硬化 2增加高血压的危险性 3.增加心血管和肿瘤等疾病的危险性 p促进内皮功能紊乱、减慢脂肪和致动脉粥样硬化脂蛋白从血 中清除的速率等，促进斑块形成和动脉粥样硬化 胰岛素的生长因子作用 p促进细胞异常增殖，参与心血管疾病和的癌病的发生 p刺激卵巢分泌雄性激素导致多囊卵巢 胰岛素抵抗及其后果 营养活动 胰岛素抵抗 肥胖 体重正常代谢性肥胖 脂肪肝 恶性肿瘤 骨质疏松 胆囊炎 高尿酸血症 动脉粥样硬化 胰岛细胞功能 异常 糖尿病 高血压 血脂紊乱 冠心病、脑中风 脂毒性 p IRS-1酪氨酸磷酸化减少 p 促进IRS蛋白丝氨酸磷酸化 p 骨骼肌GLUT4转位下调，葡萄糖转运障碍 p 抑制磷酸果糖激酶的活性，葡萄糖转变为6-磷酸葡 萄糖增加，细胞摄取葡萄糖减少。 p 糖原合成减少 p 抑制代偿性细胞的体积增大和细胞有丝分裂 高FFA血症 四、慢些轻度炎症促进代谢综合征的发展 （一）炎性因子的来源 （二）炎性因子产生增加的机制 过度营养物质摄入诱导了氧化应激和炎 症反应 肥大的脂肪细胞缺氧 （二）炎性因子的作用 1.促进胰岛素抵抗 2.促进心血管疾病发生 炎症前状态 慢性轻度炎症高凝状态高血压 动脉粥样硬化 型糖尿病 脂代谢紊乱 胰岛素抵抗 不良生活方式遗传因素 内脏肥胖 高血糖 第二节 机体功能与代谢变化 一、出现以高血脂、高血糖、高胰岛素、高 尿酸和低HDL为特征的代谢异常 并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程 度有关 糖尿病慢性并发症 二、可出现胰岛素抵抗、糖耐量受损或2型 糖尿病 微血管病变是糖尿病特异性的 视网膜病变 肾脏病变 神经病变 大血管病变不是糖尿病特异性的 冠心病 脑血管病 周围血管病 型糖尿病自然发展史 5100-5-10 型糖尿病糖尿病前期 代谢综合征 餐后血糖受损 发作诊断 诊断年 糖尿病大血管病变 糖尿病微血管病变 大血管病变：造成死亡的首要原因！ 糖尿病治疗费用80%用于大血管并发症！ 三、常伴有高血压、轻度炎症和血栓形成前 状态 四