精品糖皮质激素受体对创伤后应激障碍患者海马体积的影响课件_4

糖皮质激素受体对创伤后应激障碍患 者海马体积的影响 Effect of glucocorticoid receptor on hippocampus atrophy in PTSD 李响1 ，石玉秀2 (中国医科大学 1综述 七年制89期5班 2指导教师 组织学与胚胎学教研室 沈阳 110001) Li Xiang1 Shi Yuxiu2 ( 1Review 89K5B of 7-year 2 Director Department of Histology and Cyemology , Chinese Medical University, Shenyang 110001,China) 摘要 创伤后应激障碍(PTSD)已经成为一种普 遍的精神障碍。目前许多研究已发现， PTSD患者的海马的结构及功能出现异常， 主要表现是海马体积缩小，但关于机制研 究并不明确，而且，目前研究结果还不能 确定海马体积和功能的改变是长期应激造 成的结果，还是PTSD的原因。本文旨在阐 述PTSD的基本特点以及糖皮质激素受体在 PTSD时的变化及其在海马萎缩中的作用。 一、关于PTSD 二、PTSD的神经内分泌学紊乱 三、GR对海马神经元细胞的毒 性作用及可能机制 一、关于PTSD 1.定义： 因异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤 （几乎能使每个人产生强烈痛苦），如身 受酷刑、恐怖活动受害者、被强奸、目睹 他人惨死等，导致延迟出现和长期持续的 精神障碍1。 2.主要表现 （1）反复发生闯入性的创伤性体验重现（病理性重 现、闪回(flashback)）、梦境，或因面临与刺激相 似或有关的境遇，而感到痛苦或不由自主地反复回 想； （2）持续的警觉性增高； （3）为了防止条件化(conditioned)的“触景生情”而 出现的持续性的回避； （4）对创伤性经历的选择性遗忘； （5）对未来失去信心。少数病人可有人格改变或有 神经症病史等附加因素，从而降低了对应激原的应 对能力或加重疾病过程。精神障碍延迟发生，在遭 受创伤后数日甚至数月后才出现，病程可长达数年 1,2,3。 3.分类 主要分为两种类型： 型创伤：是指多为一次性的短暂的意外所造成的 精神创伤。例如：成年后被强奸，车祸，被抢劫， 自然灾害等。症状好转一般较快，预后较好。 型创伤：是指由一系列相互关联的或长期持续的 创伤性事件所引发的精神创伤。例如：开始于童年 的、反复发生的性暴力或躯体虐待，战争中沦为难 民，配偶间的暴力伤害，受害人往往无法依靠自己 的力量阻止或结束被伤害。往往伴有遗忘、分离和 丧失信念，预后一般较差4。 二、PTSD的神经内分泌学紊乱 Bremner 5等通过对比检验患者与正常对照人群 脑脊液CRF含量发现，前者明显高于后者，提示 PTSD患者体内存在HPA轴神经内分泌调节功能紊乱 。 Yehuda（1998）6发现：PTSD与其他应激个体 有以下不同：皮质醇的低水平（PTSD的患者 可的松水平在尿液和唾液中明显减低），GR的 敏感性增加，较强的负反馈抑制，下丘脑-垂 体轴的各系统变得愈来愈敏感。 另外Yehuda（2003）7又发现PTSD患者及其后 代的可的松水平均成较低的水平。 二、PTSD的神经内分泌学紊乱 糖皮质激素(GC)是肾上腺皮质分泌的重要应激激素，生理情 况下，GC在体内通过受体的介导而发挥作用。束缚应激等非 特异性刺激均可引起HPA轴活动亢进，使肾上腺皮质合成和 释放GC增加。 肾上腺糖皮质激素受体有糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素 受体(MR)。MR与GC的亲和力非常高，在基础GC水平激活，而 GR与GC的亲和力很低，只有在高浓度GC水平才被激活，GR主 要参与对HPA轴的负反馈抑制作用，海马是GR含量最高的脑 区，在应激引起的内源性GC升高过程中起着复杂的调节作用 8。 研究认为，成年大鼠给予选择性GR受体兴奋剂地塞米松治疗 后，可导致CA3区锥体神经元形态改变，GR受体拮抗剂RU 486可阻断GC对海马的神经毒性，说明GC的海马毒性是通过 GR介导的9。新的研究发现，疏肝理肺方能明显抑制肾上腺 皮质分泌皮质酮，其作用优于理肺组和地塞米松组13。 三、GR对海马神经元细胞的 毒性作用及可能机制 （一）PTSD患者海马的改变 （二）应激时海马GRmRNA的变化 （三）海马神经元丧失机制 （一）PTSD患者海马的改变 海马的形态结构在应激反应中发生了明显的变化 ，主要表现在体积变小。 Bremner 10等用MRI测量26例诊断为PTSD的越战老 兵的海马体积，发现患者右侧海马体积缩小8%， 在研究童年时期有躯体和/或性虐待经历的成年人 被确诊为PTSD的患者中，发现左侧海马体积减少 5%，右侧海马体积减少3.8%，而且创伤程度与短 期记忆障碍的病情，躯体症状及患者所出现的分 离性症状的严重程度均呈正相关。早年有生活创 伤的PTSD患者的左侧海马体积减少明显，而在后 期有创伤经历的PTSD患者，其双侧或右侧海马体 积减少，同时在杏仁核中就不存在这样的差异。 （一）PTSD患者海马的改变 Currits和他的同事比较了越战后出现PTSD 的老兵和没有出现PTSD的老兵的海马，发 现前者较后者双侧海马体积缩小26%，而 其它脑区体积未发现差异11。 有较多研究表明早年的应激主要使左侧的 海马体积减小，而较晚年龄的应激主要是 右侧或者是双侧海马体积减小12。 （二）应激时海马GRmRNA的变化 研究结果表明，束缚应激可引起哮喘大鼠海马神 经元受损，使CA3区GRmRNA表达减少，对HPA 轴的抑制作用减弱13； 以往研究认为，慢性应激可使海马CA3区 GRmRNA表达下降，这种变化在应激后第7 d出 现，且持续到实验整个过程14。 也有研究发现，慢性社会应激或束缚应激，能不 同程度地下调海马CA3区GRmRNA表达，而长期 给予外源性皮质类固醇也同样可引起海马CA3区 GRmRNA表达下调15，GR受体拮抗剂RU 486则 可使基础水平的GRmRNA在海马CA3区表达增加 ，说明GR的生物合成增加。而红藻酸则使GRm RNA在海马CA3区的表达消失16。 （二）应激时海马GRmRNA的变化 海马GRmRNA表达下调表明糖皮质激素的 负反馈抑制作用减弱，抗抑郁药治疗后能 明显增加海马GRmRNA 和MRmRNA 的表 达，并能阻止应激诱导的CA3区GRmRNA 的表达下调，这种作用主要是通过提高糖 皮质激素对下丘脑室旁核CRH神经元分泌 的反馈抑制来实现的17，说明海马 GRmRNA的表达在调节下丘脑室旁核CRH 的合成和分泌中起着重要作用。 （三）海马神经元丧失机制 皮质类固醇激素受体 ： I型对皮质酮有高亲和力，盐皮质激素受体(MR) II型对皮质酮亲和力低，糖皮质激素受体（GR） 在海马中皮质类固醇激素受体的密度远远高 于其它脑区19，因此在应激过程中海马是糖皮质 激素攻击的主要靶区 由于海马参与 HPA的负反馈调节 ，故其功能减弱， 使GC分泌增多。 GC浓度越高，海 马神经元的丧失越 多；海马神经元的 丧失越多，血浆 GC浓度越高，直 至出现失控的正反 馈循环。 海马 下丘脑 垂体 肾上腺 CRF ACTH GC 初期反应恢复期 （三）海马神经元丧失机制 1. Ca2+失衡与长时程突触增强( LTP) 2.神经元凋亡 1. Ca2+失衡与长时程突触增强( LTP) 在海马的传入纤维及海马的内部环路主要形成三 个兴奋性突触连接系统： 来自眶回的前穿质（perforant path,PP）海马 齿状回的CA4颗粒细胞 颗粒细胞发出的苔状纤维(mossy fiber)CA3锥 体细胞 CA3锥体细胞发出的Schaffer侧支CA1锥体细 胞 研究发现；在CA4，CA1和CA3神经原附近记录 到按刺激强度分级的诱发电位，形成LTP。 LTP的形成 诱导LTP的两个主要因素是强直刺激的频率和强度 一定强度的刺激可提高单个刺激引起的EPSP的幅度 一定频率的刺激可使EPSP产生叠加效应 作用的结果使突触后膜的去极化达到一定程度，使位于 NMDA受体通道内阻止Ca2+内流的Mg2+ 移开，这样当 递质与NMDA受体结合后，通道打开，Ca2+内流，胞内 Ca2+浓度升高，继后触发一系列生化反应，改变膜的性 质，导致LTP产生。 Ca2+在LTP诱导过程中的作用： 在低 Ca2+溶液中不能诱导产生LTP效应，高浓度 的 Ca2+可直接诱导LTP及增强诱导的效果。 过高的Ca2+浓度对海马的损伤 但是过高的Ca2+浓度会造成海马的损伤，分子生物学 的动物实验显示21：阈下刺激组实验动物电刺激停止 后72小时内海马细胞钙超载。 细胞内游离Ca2+浓度持续增高，可促使大量Ca2+沉积 于线粒体，导致其氧化磷酸化电子传递链脱藕联， ATP合成障碍，致使神经细胞内离子浓度异常而严重 影响神经元兴奋性22； 同时，细胞内游离Ca2+浓度持续增高还可以通过与 Ca2+结合蛋白结合而引发多种神经毒性作用，而且在 突触后兴奋性传导、 Ca2+内流诱发的突触活动性改变 以及活动依赖性核基因长时程表达调控中有重要意义 23。 因此,当细胞内Ca2+超载导致CaM-CaMKIIa 信号途径调控异常时，可触发神经细胞内这 些复杂的信号转导链，启动多级核转录因子 ，特别是依赖性反应元件介导的基因调控路 径，引发神经细胞长时程基因表达、调控异 常，促使CNS神经可塑性改变，最终导致学 习、记忆、行为等认知功能障碍与情绪反应 异常24-25。而患者在强的应激状态下，会导 致海马内Ca2+超载，从而引起应激状态下的 不易消退的长时效应或突触型态改变，进而 导致创伤性记忆的障碍。 2.神经元凋亡 长期以来，线粒体一直被公认为是细胞内的能量 加工厂，其主要作用是为细胞的各种生命活动提 供所需的能量。然而越来越多的研究发现，线粒 体具有调控细胞凋亡的作用，如细胞凋亡过程中 的一类调节因子Bcl-2Bc1-xl蛋白位于线粒体的 外膜26。 于是，有人提出糖皮质激素受体可以与线粒体 作用而诱导神经细胞凋亡的假说： （1）非基因组的作用：应激活化的大量GR可以直接 与线粒体的膜结合而改变线粒体膜电位。 （2）基因组的作用：糖皮质激素可以与其他的一些 分子如热休克蛋白 90/70/40 等相互作用，从而易位 入细胞核，与DNA结合并影响转录活动。Bax作为 GR活化的下游调制器之一，可以被上调并易位入线 粒体与MAP-1结合。这两种方式可以导致线粒体膜电 位改变，被活化Bid蛋白与Bax、Bak等凋亡促进蛋白 结合，使原来位于细胞质或松散定位于线粒体膜上的 Bax、Bak插人线粒体膜，诱导线粒体蛋白的释放， 促进凋亡。Bid蛋白的这种促凋亡作用在神经元凋亡 中也有发现26。 综上所述，PTSD的临床病理生理学研 究已经基本完成，但对于发病的确切分 子生物学机制还处于假设阶段，有待我 们进一步的研究和证明，这样才能更好 地指导临床治疗。而对于发病机制的研 究，很显然，GR是关键因素之一，所以 对GR的结构和功能的深入研究也是必不 可少的。另外，海马体积的变化是细胞 凋亡的结果，因此，凋亡的诱发因素与 GR的关系也是对于发病机制研究的方向 。 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