2010年国家执业药师高级研修班——中药药物警戒.ppt

2010年中国执业药师继续教育高级研修班安徽 课程背景 保障用药安全是执业药师的主要职责之一。 （合理用药安全，有效，经济） 中药不良反应和用药安全日益引起关注（ who-我国政府-普通用药者） 中药安全性问题有其自身特点（药物来源、 辨证使用、配伍组合等） 中药药物警戒是比较新的概念，值得研讨。 内容提纲 药物警戒的基本概念 国际药物警戒发展概况 我国药物警戒发展概况 药物警戒常用方法介绍 中药药物警戒相关问题探讨 药物警戒的基本概念 药物警戒pharmacovigilance起源于法国。 pharmaco- 意为药、药学 vigilance 意为警戒、警惕。 因此，pharmacovigilance译为药物警戒。 药物警戒的基本概念 1972年首次提出 2002年明确定义 药物警戒的基本概念 n有关不良反应或任何其他可能与药物有 关问题的发现、评估、理解与防范的科学 与活动。 n最初，药物警戒与adr监测含义相近。 n逐渐发展为更广的概念 对象时间范围方法目的 adr 监测 合格药品 正常用法 用量 药品 上市后 志愿报告 ，集中监 测等流行 病学方法 发现药品 不良反应 信号 药物 警戒 包括错误 治疗 药物滥用 从药品研 制开发到 使用的 全过程 志愿报告 ，集中监 测等流行 病学方法 ；实验室 研究 监测与减 少药源性 损害 二十世纪最令人深省的adr事件，引起世界震惊。 l沙利度胺（反应停），可消除孕妇常见的恶心、呕 吐、乏力和食欲不振等妊娠反应。 l1956年上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加 拿大、拉丁美洲与非洲各国、日本等17个国家相继投 放市场出售。 国际药物警戒发展概况 反应停事件 伴随着反应停的上市，药害事件随之出现 19561963年，全世界共出现了11000多例怪胎 仅德国就出现了8816例怪胎 在日本也出现了1002例怪胎 反应停事件 生态学研究生态学研究 如何证明反应停与怪胎出现的关联性呢？ 反应停事件 世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才 停止出现，但后果已无可挽回； 约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带 来深重地负担； 这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、 最悲惨的药物灾难。 药品是一把双刃剑 国际药物警戒发展概况 1961 反应停事件曝光 1962 世界卫生大会开始研究保障用药安全的措施 1968 who制订了一项有10个国家参加的药物监测合 作计划收集、交流、规范adr报表、术语、药品目 录、电子报告系统。 n 1970 世界卫生大会对1968年的合作计划作了 充分肯定，并决定在日内瓦设立永久性的组织 who药物监测中心 n 1978 中心迁至瑞典的东部城市乌普沙拉（ uppsala),命名为： n 世界卫生组织国际药物监测中心 国际药物警戒发展概况 19702000年 共有66个国家加入adr监测组织。 至2002年，共有70个国家加入此组织，正式成员 国64个，非正式成员国6个。 umc已收到60个成员国的adr报告,为了解和评价 药物安全提供了依据。 国际药物警戒发展概况 我国药物警戒发展概况 我国的adr监测工作始于20世纪80年代。 1983年 卫生部起草了药品毒副反应报告制度， 后改名为药品不良反应监测报告制度。 1984年 国家颁布了药品管理法，明确规定药品 生产、经营、使用单位要经常调查药品不良反应。这 为我国依法进行药品不良反应监测提供了依据。 1989年11月，卫生部adr监察中心成立，并在全 国确立了第一批66个adr重点监察医院。 1998年3月，我国正式加入who国际药品监测合作 计划，并开始履行向who报送adr报告的义务。 1998年8月，国家药品监督管理局（sda）正式成 立。国家药品不良反应监测中心划归sda。 我国药物警戒发展概况 2001年7月，国家药品adr监测信息网络系统 正式开通。 2003年9月，国家药监局作出决定：从第四期开始不定期向全社会 公布,公众可随时登陆国家adr监测中心网站 ()进行查询。 我国药物警戒发展概况 我国药物警戒发展概况 2004年3月，药品不 良反应报告和监测管理 办法正式实施。 2004年7月，中国药 物警戒杂志创刊。 我国药物警戒发展概况 n2007年，第一届中国药物警 戒研讨会在北京举行； n目前，已发布28期药品不 良反应信息通报； n2009年，中药注射剂安全性 再评价工作启动。 我国药物警戒发展概况 我国药物警戒发展概况 amount of adr reports the quantity of adr report has increased remarkably 常用药物警戒方法介绍 自发报告系统(spontaneous reporting system） 医院集中监测(intensive hospital monitoring) 处方事件监测(prescription event monitoring) 病例对照研究(case-control studies) 队列研究(co-hort studies) 自发报告是指医务人员在医疗实践中，对某种药 物所引起的adr通过医药学文献杂志进行报道，或 直接呈报给药品不良反应监测机构。 自发报告系统是药品上市后安全性监测的最主要 方法，是who国际药物监测合作计划大多数成员国 采用的基本方法。 自发报告系统的概念 n我国自发报告基本程序 生产经营者 医务工作者 用药患者 新的、严重的15天内 死亡立即汇报 一般的一个季度 地方中心 国家中心 新的、严重的3天内 死亡立即汇报 一般的一个季度 local fda/ health bureau sfda/moh who 自发报告的优点与缺点 优点 监测范围广； 经济实用，便于推广； 不受时间空间限制，可发现罕见的、特殊人 群和药物合用发生的adr； 可以及早发现潜在的adr信号，提出警告。 缺点：漏报和不报 自发报告个案不良反应的评价 adr个案评价的五项准则 用药与不良反应出现有无合理时间关系 反应是否符合该药已知不良反应类型 反应是否可用其他原因解释 停药或减量后，反应是否消失或减轻 再次使用药品是否再次出现同样反应 如何判断评价等级 个案评价具体示例 n案例：某男性，服用感冒通片，服药第2天出 现肉眼血尿，停服感冒通，2天后血尿消失。 n评价：与用药是否有合理的时间顺序？是。 是否是已知的药物反应类型？是，资料显示感 冒通可引起血尿。能否用疾病、合用药等解释 ？否。停药后反应减轻或消失？是。再次给 药后反应是否再次出现？未知。 很可能 医院集中监测 概念：是指在一定时间、一定的范围内对某一 医院或某一地区所发生的adr及药物利用详细记 录，以探讨adr发生规律。 优点：可计算adr发生率并探讨其危险因素 缺点：数据代表性差，研究费用高。 代表示例：双黄连注射剂的回顾性集中监测 葛根素注射剂的前瞻性集中监测 处方事件监测 1965年，由英国学者首先提出 选定研究药物后，处方计价局从全英人群中识 别开过此药的处方，向开过该药处方的医生发出 调查表，询问暴露于该药患者情况。 对处方电子化程度和信息共享程度要求高 病例对照研究(case-control study) 研究adr时，可将研究对象按adr的有无 ，分成病例和对照两组. 调查既往药物服用情况，以判断药物暴 露与不良反应关联程度大小。 研究思路回顾性。 时间 病例组 对照组 研究开始 暴露 暴露 非暴露 非暴露 调查方向 图5-1 病例对照研究示意图（greenberg 2002） 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 研究示意图 发生在美国，1966-1971年间，fda发现91 例8-25岁女性阴道癌患者。 流行病学研究显示，母亲在孕期服用已烯 雌酚与其女性后代阴道癌有密切关系。 典型的迟发性药品不良反应。 病例对照研究实例-已烯雌酚事件 母亲孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 1：4配对研究 队列研究(cohort study) 队列研究主要用于检验病因假设,与病例 对照研究的设计思路相比，属于前瞻性。 可追踪观察服药组与未服药组某种不良反 应的发生情况，以判断药物与不良反应之间 的关联。 n 目标人群代表性 样本 y e 时间顺序 y n 中药药物警戒相关问题探讨 中药不良反应典型案例举隅 中国传统药物警戒思想探讨 中药药物警戒理论内涵探析 中药重点监测品种遴选思路 马兜铃酸肾病事件 含马兜铃中草药引起的肾损害 。 国内主要是龙胆泻肝丸事件。 2002年不良反应信息通报 重点通报了龙胆泻肝丸。 国内期刊文献报道 70例，27例 肾衰竭，43例轻度肾损害。 肾损害 胞浆毒学说 肾缺血学说 细胞凋亡学说 肾小管上皮细胞转分化学说 马兜铃酸的dna加成物学说 马兜铃酸 肾损害 木 通 三叶木通 川木通 关木通 马兜铃科 肾毒性 无毒 汉代神农本草经始载“木通” 药用 新修本草 证类本草 中国药学大辞典 宋代以前木通科 五叶木通等入药 宋代开始毛茛科 川木通入药 近代马兜铃科关木通 开始药用 品种混淆 马兜铃酸肾病事件 用法失宜 36g 10120g 剂量过大 肾损害 长期服用 3040年 马兜铃酸肾病事件 马兜铃酸肾病事件 国家（地区）植物及用法病例数 报报道年份 比利时时减肥，广防己1021993-2002 法国减肥，中草药药治疗疗 41994，1998 西班牙草药药茶11996 日本保健品，治疗疗水肿肿191997-2001 英国治疗疗湿疹、乙肝31999，2002 台湾减肥，治疗疗水肿肿332000-2002 美国用于止痛12000 德国草药药治疗疗12001 共计计 164例 美国、英国、西班牙等十几个国家禁止进口美国、英国、西班牙等十几个国家禁止进口 和销售含马兜铃酸成分的植物制品。和销售含马兜铃酸成分的植物制品。 canada canada 禁止进口和销售含马兜铃酸成分的禁止进口和销售含马兜铃酸成分的 植物制品。植物制品。 malaysiamalaysia 禁止进口和销售含马兜铃酸成分禁止进口和销售含马兜铃酸成分 植物制品。植物制品。 马兜铃酸肾病的国际负面影响 严重影响中药国际声誉 严重过敏反应 急性肾功能损害 溶血反应 中药注射剂的不良反应 占中药adr52% 2009年最新 鱼腥草注射液事件 名称总例数严重病例死亡过敏性休克 新鱼腥草素钠注射 剂 84836415 鱼腥草注射液449721831114 复方蒲公英4000 炎毒清注射液0000 鱼金注射液139403 总计548825835132 1988年-2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收 到鱼腥草注射液等7个注射剂严重不良反应258例。 上表数据检索时间：1988年-2006年5月31日 中国传统药物警戒思想内涵探讨 祖国传统医药学历来重视药物毒性和 用药安全，古代本草医籍中蕴涵着大量 与安全用药相关的论述，主要包括服药 禁忌，配伍、炮制等减毒方法。 我们将这些与安全用药相关且反映中 医药用药警示与戒备的思想统称为中药 传统药物警戒思想。 中国传统药物警戒思想 毒性分级思想用药警戒思想中毒解救思想 有毒、无毒 本经 大毒、有毒、小毒 名医别录 大毒、有毒、小毒、微毒 日华子本草 大毒、有毒、小毒、微毒 微有小毒本草易读 配伍减毒思想 炮制 减毒思想 用药禁忌思想 服药食忌 （南北朝时期） 妊娠禁忌 隋产经 十八反、十九畏 （金元 时期） 剂量疗程控制思想 本经 先起如黍粟 集注 一物一毒 重广补注黄帝内经素问 大毒治病十去其六 源于本经 配伍禁忌 本经 中药药物警戒内涵探讨 中药药物警戒内涵探讨 n中药药物警戒是现代药物警戒理论与传 统中药药物警戒思想相互融合而形成的中 药安全用药理论体系。 n依据药物警戒的定义，中药药物警戒即 指与中药安全性相关的一切科学与活动。 中药药物警戒内涵探讨 科学活动 中药药物警戒 中医药理论 安全性 中药药物警戒内涵探讨 n科学主要包括中药临床安全用药理论， 中药不良反应理论和中药毒理学等学术内 容； n活动则主要包括中药上市前与上市后的 安全性监测与评价，中药安全性实验室研 究和中药安全用药普及宣传等内容。 中药药物警戒内涵探讨 n中药药物警戒与西方药物警戒思想既有密切联系 ，又有明显区别。简而言之，中药药物警戒的特色 可以归纳为以下几个方面： n中药药物警戒与中华民族数千年的安全用药思 想一脉相承，有着丰富的中医药理论底蕴； n中药药物警戒是我国历代医药学家行医用药经 验的精华浓缩，有着鲜明的中医药实践特色； 中药药物警戒内涵探讨 n中药药物警戒不仅是中药安全性研究的指导 性理论，同时也对西草药的安全性监测与使用具 有借鉴意义； n中药药物警戒并不将中药上市后安全性监测 作为核心内容，而是承袭了中医“治未病”思想， 具有丰富的前瞻性预防理念，强调通过临床合理 用药将中药的潜在危害性降至最低。 中药重点监测品种遴选思路 安全性重点监测势在必行 安全性重点监测需要高额的付出（人 力、物力、财力、时间等） 如何遴选中药重点监测品种是具有重 要学术与实践意义的科学问题 中药重点监测品种遴选思路 依据药品不良反应信息遴选重点品种 依据药品自身性质遴选重点品种 依据药品使用特点遴选重点品种 依据adr信息遴选中药重点品种 最直接的遴选依据 不良反应发生率 不良反应（严重）病案数量 不良反应的死亡率 不良反应发生率 徐州医学院第二附属医院报道的华蟾素注射液adr ，发生率为43.28%，不良反应类型以局部静脉反应、 皮肤损害为主。 浙江省东阳市肿瘤医院关于华蟾素注射液引起静 脉刺激的报道，发生率为40.32%。 不良反应发生率 优点： n最敏感的遴选指标 缺点： n但较难获取,需较长时间，较大规模的流行病 学研究才能获取 n文献报道差异性大，准确度不高 n如清开灵注射剂报道2.11-27.5% 不良反应（严重）病案数量 至至20062006年年5 5月月3131日，国家药日，国家药 品不良反应监测中心共收到品不良反应监测中心共收到 鱼腥草类注射液的不良反应鱼腥草类注射液的不良反应 报告近报告近55005500份。份。 同样，至2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心 共收到鱼腥草注射液等7个注射剂严重不良反应258例。 不良反应的死亡率 葛根素注射剂死亡率（7/120） 显著高于中药注射剂总体样本死 亡率（51/2333）（p0.05）。 依据药品自身性质遴选重点监测品种 中药安全性重点监测品种的研究还需要具有前 瞻性思维的遴选思路。 即在药品尚未出现显著不良反应信号之前，就 依据其自身性质将其界定为重点品种，开展集中 监测，将药品潜在风险降至最低。 着重从药品成分和药品剂型两个方面进行讲解 依据药品自身性质遴选重点监测品种 （一）药品成分 含毒性成分的中（成）药 含配伍禁忌的中成药 含西药成分的中成药 （二）药品剂型 含毒性成分的中（成）药 一类是含有毒性成分的植物药及含有这 些药的中成药。 如含有马兜玲酸的朱砂莲、天仙藤、寻 骨风、细辛及相关中成药如青果止嗽丸、 润肺化痰丸、九龙解毒胶囊等. 含毒性成分的中（成）药 另一类是含某些有毒元素的矿物类中药及含有 这些中药的制剂。 如含砷的雄黄及其制剂牛黄解毒片、安宫牛黄 丸、六神丸、牛黄清心丸、小儿清热片。 含汞的朱砂及其制剂朱砂安神丸、人丹、大活 络丹(丸)、健脑丸、七厘散、苏合香丸。 含配伍禁忌的中成药 有些中成药处方中含有中医传统理论认为的配伍 禁忌“十八反、十九畏”。 有学者统计，全国中成药处方集中含十八反 的处方有45个，含十九畏的处方有125