糖尿病口服药物治疗海浪白云 （15）课件

糖尿病口服药物治疗 北京大学第一医院 海浪白云 2型糖尿病：发展中的严重问题 严重进展性疾病 两大主要发病机制： 胰岛素抵抗 -细胞功能衰竭 占全球糖尿病患者的90% 常伴随有严重微血管和大血管合并症 给患者带来严重的疾病负担 给社会带来严重的经济负担 Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002. 更新糖尿病治疗目标概念： 由单纯强调血糖控制全面治疗糖尿病病 人的心血管危险因素 DCCT证明控制高血糖可减少糖尿病微血管病变 UKPDS及一系列后UKPDS临床试验证明：必须 全面控制以T2DM-胰岛素抵抗为中心的代谢异常 ，即代谢综合征 糖尿病危险因素的全面控制 危险因素 控制目标 HbA1c 1.0 mmol/l (39 mg/dl) 糖尿病治疗现状 50%未被诊断 接受正确治疗的病人仅占2/3 GHbA1c 7% : 10% GHbA1c 9% : 50% 口服降糖药和胰岛素治疗情况 欧洲：过去胰岛素治疗：35% 目前胰岛素治疗：25% 美国药物治疗比例： 病史20年 37% 高血糖发生机制 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 肠 道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌 肉 脂 肪 Glucose (G) Adipose tissue Gut Stomach Liver Sulphonylureas and meglitinides Thiazolidinediones Biguanides Muscle Pancreas Insulin Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929. -glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor 口服抗糖尿病药物作用位点 口服降糖药分类 磺脲类胰岛素促泌剂 第一代：氯磺丙脲 第二代：格列本脲、格列喹酮 、格列齐特、格列吡嗪 新一代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）： 氯茴苯酸衍生物：瑞格列奈 苯丙氨酸衍生物：那格列奈 双胍类：二甲双胍 -糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖 胰岛素增敏剂（噻唑烷酮类 ）：吡格列酮、罗格列酮 GLP-1（胰高糖素样多肽-1）相关药物： Exenatide (Byetta) Sitagliptin (Januvia) 口服药物分类 胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类 胰岛素增效剂 双胍类 噻唑烷酮类 胃肠道血糖调节剂 -糖苷酶抑制剂 GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂 磺脲类药物的作用机制 磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素 葡萄糖ATP敏感的 K+通道关闭 GLUT-2 胰岛素 Ca2+通道开放 胰岛素 葡萄糖 6-磷酸 葡萄糖 葡萄糖激酶去极化 细胞排 颗粒作用 颗粒转位 K+通道关闭 糖酵解 K+ ATP 去极化 K+ 磺脲类 药物 磺脲类 药物的受体 磺脲类降糖药 适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次 磺脲类药物种类及特点 剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性 磺脲类降糖药单独应用疗效 平均空腹血糖下降5070mg/dl 平均GHbA1c下降1.01.5% 磺脲类药物的不良反应 低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 200-300mg/dl时，较大剂量开始，随 血糖下降逐渐减少用量。 注意监测血糖（SMCBG），避免低血糖事 件。 磺脲类降糖药物使用比较 短效作用：降餐后血糖为主 格列喹酮、格列吡嗪。 中长效作用：同时降餐后和空腹血糖 优降糖、达美康、格列吡嗪控释片、 格列美脲等。 磺脲类药物的选药原则 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用 短效类（格列吡嗪、格列喹酮 ） 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选 用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列 美脲、格列齐特） 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 磺 脲 类 药 物 失 效 u 磺脲药物原发性失效： 大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血 糖不能控制（FPG250mg/dl,或FPG下降1.4mg/dl； 严重心功能衰竭； 肝功能损害或酗酒者； 缺氧性疾病； 静脉使用造影剂当天。 v 胃肠道反应 - 多发生在服药早期 - 轻度、短暂、自限 - 与食物同服可减轻 v 维生素B12吸收减少 - 长期治疗产生, 无显著临床意义 v 乳酸酸中毒 - 发生率极低，仅为 0.03/年 - 多发生在有肾功能损害的患者中 - 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零 二甲双胍的不良反应 双胍类降糖药禁忌症 肾功能不全Scr1.4mg/dl； 严重心功能衰竭； 肝功能损害或酗酒者； 缺氧性疾病； 静脉使用造影剂当天。 二甲双胍：对心血管危险因素的益处 高血糖下降50-70mg/dl； 胰岛素抵抗改善15-30%； 甘油三酯下降20%； 胆固醇下降5-8%； 体重下降或不增加； 纤溶缺陷改善。 二甲双胍单独应用的降糖作用 空腹血糖下降5070mg/dl 糖化血红蛋白下降1.01.5% -葡萄糖酐酶抑制剂 作用机制：抑制小肠上皮细胞的葡萄糖酐 酶，抑制或减少饮食中碳水化合物吸收，降 低餐后血糖。 药物：阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 伏格列波糖（倍欣）：水溶性 -糖苷酶抑制剂的作用机理 正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收缓慢的消化吸收 糖糖 饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收 血 糖 血 糖 饭后急骤 的血糖升高 时间时间 -糖苷酶抑制剂的作用机理 糖吸收障碍的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低 渗透压增高水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹泻 时间 -葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制 抑制小肠-葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖的吸收 药物：阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、 伏格列波糖(Voglibose)和乙格列酯(Emiglitate) 等 可单独或与其他口服降糖药 单独使用 能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平 适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻中度增高的 患者 葡萄糖酐酶抑制剂 适应症 2型糖尿病，单用或与其它降糖药合用 尤其适合餐后血糖升高的老年人 副作用： 胃肠道反应：腹胀、排气、腹泻 偶见转氨酶升高 使用方法： 50-100mg t.I.d , 餐时服用 小剂量起始，减少胃肠道反应 葡萄糖酐酶抑制剂单独应用的降糖效果 空腹血糖下降20-35mg/dl; 餐后血糖下降 50mg/dl; 糖化血红蛋白降低0.6-1.0% 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类降糖药 ） 作用机制： 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受 体（PPAR- ），增加胰岛素的利用； 降血脂，改善胰岛素抵抗。 药物：吡格列酮、罗格列酮 噻唑烷二酮类降糖药适应症 与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）； 大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量； 与磺脲类降糖药合用； 与双胍类降糖药合用； 单独应用。 噻唑烷二酮类降糖药 单独应用的降糖效果 空腹血糖下降40-70mg/dl 糖化血红蛋白降低1.0-1.5% 噻唑烷二酮类降糖药 起始剂量：Actos 30mg/天；Avandia 4mg/天 4周显效，8-12周达到最大疗效 8-12周后增加剂量（肝功能检查正常） 最大剂量：Actos 45mg/天；Avandia 8mg/天 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿情况 文迪雅 : 单药治疗用药的长期疗效 GHbA1c 月数 0612182430 平均HbA1c (%) 7.0 7.5 8.0 8.5 完成30个月治疗的病人, n=171 Data on file. SmithKline Beecham 非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类 ） 作用特点： 促进胰岛素分泌，作用快而短暂； 快速降低餐后血糖； 减少食物吸收后的低血糖反应。 药物：苯甲酸衍生物： Repaglinide 氨基酸衍生物： Nateglinide 诺合龙在细胞膜的结合位点 ATP ADP 关闭 诺合龙结合位点 磺脲类药物结合位点 K+ K+ Ca+ Ca+ 基线 = 1 周 胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时) p6.5% 正常体重的 2型糖尿病患者 肥胖的2型糖尿病患者 无肾功能损伤危险 当有肾损伤危险或 二甲双胍不能耐受时 仍控制不佳 HbA1c 6.5% 开始二甲双胍治疗 加用磺脲类药物治疗 开始磺脲类药物磺脲类药物及/或 二甲双胍治疗 采用一天一次磺脲类药物 以改善依从性或采用格列奈类 以适应生活方式的灵活性 OA3OA2 初始单药治疗 常用一线基础药 磺脲类：胰岛素缺乏患者 双胍类：超重或高脂血症患者 其它可选择药物： 糖苷酶抑制剂：餐后高血糖或老年患者 苯茴酸类：长效磺脲类药物引起低血糖危险者 格列酮类：重度肥胖和糖尿病史较短者 初始单药治疗（2） 新诊断的肥胖患者有/无血脂异常患者： 首选双胍类药物或噻唑烷二酮类药物 FBG250mg/dl，可选磺脲类作为一线药物 消瘦的老年患者：小剂量短效磺脲类药物； 非肥胖年轻患者： 磺脲类或双胍类 但血糖持续200-300mg/dl时，应警惕LADA，考虑胰岛素治疗 长期严重高血糖患者： 短期胰岛素治疗 开始大剂量磺脲类药物治疗，监测血糖，及时调整剂量 伴有肝肾功能异常患者：胰岛素 根据体重和血胰岛素水平 肥胖及高胰岛素者：二甲双胍、STZ或阿 卡波糖； 体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素 水平不高：磺脲类、二甲双胍、阿卡波糖； 消瘦、空腹及餐后胰岛素皆低者：胰岛素 。 2型糖尿病口服降血糖药的选择 根据血糖升高的程度 270-300mg/dl，高血糖症状明显： 早期采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA 18 mmol/l 正常人 0.40 1.00 0.80 0.60 胰岛素平均浓度 (nmol/l) 0.20 0 300306090120 150180210240时间 (分钟) Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177 2型糖尿患者 Adapted from Riddle MC. Adapted from Riddle MC. Diabetes CareDiabetes Care. 1990;13:676-686 1990;13:676-686. 正常人和糖尿病患者 24小时血糖变化 300300 200200 100100 0 0 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 ( (mg/mg/dLdL) ) 餐时血糖升高餐时血糖升高 正常正常 空腹高血糖空腹高血糖 Time of DayTime of Day 0600060012001200180018002400240006000600 24-Hour Glucose24-Hour Glucose Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686. 基础-餐时治疗: 空腹, 餐后血糖 300 200 100 0 血浆葡萄糖 (mg/dL) 餐后高血糖 正常 空腹高血糖 Time of Day 06001200180024000600 24-Hour Glucose24-Hour Glucose 餐时治疗餐时治疗基础治疗基础治疗 基础- 餐时胰岛素治疗的定义 此种治疗方案的目的是模拟生理性胰 岛素分泌。 基础胰岛素长效胰岛素控制基础血 糖 (FPG) 餐时胰岛素短效胰岛素控制餐时血 糖 060008001800 120024000600 Time of day 20 40 60 80 100 BLD 应用胰岛素类似物进行 基础餐时胰岛素治疗 B=breakfast; L=lunch; D=dinner Glargine 或胰岛素泵 Lispro 或 Aspart 正常分泌 U/mL 基础+餐时治疗的逻辑 基础 (胰岛素增敏剂类似于长效胰岛素) + 餐时 (-细胞增强剂类似于短效胰岛素) 胰岛素增敏剂 ：增加基础胰岛素作用 二甲双胍 和/或 噻唑烷二酮 -细胞增强剂 每日一次: 长效磺脲类药物 (格列本脲、格列美脲、格列 吡嗪控释片等) 随餐服用：那格列奈, 瑞格列奈 作用于胃肠道的药物 2型糖尿病治疗 主要针对空腹血糖的处方 饮食和运动是治疗的基石 药物治疗: 常需多药联合治疗 口服药: 磺脲类 二甲双胍 噻唑烷二酮 如果口服药物治疗失败，加用睡前NPH胰岛素或基础 胰岛素；如果需要将胰岛素治疗增至bid, tid, qid. 短效胰岛素 Lispro, Aspart, Glulisine 苯丙氨酸衍生物 那格列奈 氯茴苯酸衍生物 瑞格列奈 磺脲类降糖药 a-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖, 米格列醇 GLP-1 相关药物 2型糖尿病的治疗 针对餐后血糖的处方 2型糖尿病基础餐时治疗的选择 甘精胰岛素+ 胰岛素类似物 格列奈类 + 增敏剂/二甲双胍/甘精胰岛素 磺脲类+增敏剂/二甲双胍/甘精胰岛素 甘精胰岛素/增敏剂/二甲双胍+ 胃肠道作 用药物（糖苷酶抑制剂/胰淀粉样多肽/艾 塞那肽） 100 200 300 正常A1C 5% 血浆葡萄糖 (mg/dL) 0800120018000800 Time of Day 仅纠正基础血糖: A1C 7% 治疗前: A1C 9% 基础+PPG: A1C 6% PPG=postprandial glucose Data from Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885. 2型糖尿病的血糖曲