肾上腺皮质功能减课件

原发性慢性肾上腺皮质功能减退 Primary Chronic Adrenocortical Hypofunction 第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院 内分泌科内分泌科 肾上腺 肾上腺解剖生理学 肾上腺皮质激素 盐皮质激素：醛固酮 糖皮质激素：可的松、氢 化可的松 性激素：雄激素 下丘脑下丘脑- -垂体肾上腺轴垂体肾上腺轴 下丘脑（CRH） 垂体（ACTH） 肾上腺（糖皮质激素） glucocorticoi d 靶器官 一、定义： 因自身免疫、结核、感染、肿瘤等原 因造成双侧肾上腺绝大部分破坏,引起糖 皮质激素及盐皮质激素分泌不足而引发 的乏力、皮肤色素沉着、低血压、低血 钠、高血钾为主的临床症候群。 Addisons diseaseAddisons disease Addison 病 病名 1855年，英国盖伊医院 Thomas Addison 在尸解中发现11例表现为贫血、全身疲乏 无力、小心脏、胃肠功能紊乱、皮肤色素沉 着的患者肾上腺有破坏性变化 世界医学文献中仍以他的名字命名此病： Addisons disease 即 慢性原发性肾上腺皮质功能减退症 首次将临床表现与内分泌腺体解剖联系在一 起，开辟了临床内分泌学研究的里程碑 Thomas Addison (1793-1860) 以2病闻名于世 Addison病 Addison贫血 二、概 述 C Addison(阿迪森、阿狄森): 1855 C 好发于岁 C 男：结核，电解质紊乱较重. C 女：自身免疫反应，血压、血糖异常 C 损害90%,出现临床表现 Addisons diseaseAddisons disease 感 染 l l 肾上腺结核肾上腺结核 既往占既往占80%80%，系血行播散所致，常先有其他部位结核，系血行播散所致，常先有其他部位结核 肾上腺为干酪样坏死病变。肾上腺钙化常见肾上腺为干酪样坏死病变。肾上腺钙化常见 l l 肾上腺真菌感染肾上腺真菌感染 与结核相似。也见于艾滋病后期与结核相似。也见于艾滋病后期 l l 巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染 艾滋病后期。艾滋病后期。AIDSAIDS已成为一常见原因已成为一常见原因 5% 5%病人常有机会性感染病人常有机会性感染 病因与发病机理 自身免疫性肾上腺炎 双侧肾上腺皮质破坏，伴淋巴细胞、浆细胞、单 核细胞浸润，髓质不被破坏 约75%血中可检出抗肾上腺自身抗体 近半数伴其他器官自身免疫性疾病，称自身免 疫性多内分泌腺病综合征（APS） 白种人HLA B8、DW3频率较高 病因与发病机理 其他少见原因 恶性肿瘤转移 白血病浸润 淋巴瘤 淀粉样变性 血管栓塞 先天性肾上腺发育不良 肾上腺脑白质营养不良症 双侧肾上腺切除 放射治疗破坏 肾上腺酶系抑制药 酮康唑、美替拉酮、氨鲁米特 细胞毒性药物 双氯苯二氯乙烷(o.p-DDD) 病因与发病机理 1、肾上腺结核： 过去占80%， 西方20%，现我国40% 病理：血行播散、干酪样坏死、结核结节 、 淋巴、巨噬、内皮细胞浸润 2、特发性肾上腺萎缩： 自身免疫反应-抗肾上腺抗体 伴随病：桥本氏甲炎、甲减、恶性贫血 病因和病理 Addisons diseaseAddisons disease 病因和病理 3、其他原因： E恶性肿瘤转移、淋巴瘤、白血病浸润、淀粉样变 E真菌感染 E肾上腺切除、放射治疗、药物 E肾上腺出血破坏如出血性疾病，抗凝治疗， 双侧肾上腺血栓形成等 Addisons diseaseAddisons disease 三、临床表现 常见临床表现的出现率% 乏力 100 体重减轻 100 色素沉着 92-94 低血压 60-88 低血钠 88 高血钾 64（国内10） 胃肠道症状 56 体位性眩晕 12-30 高血钙 6 关节和肌肉疼痛 6-16 皮肤白斑 4 低血糖 50 神经系统症状 50-60 Addisons diseaseAddisons disease 乏力 全身性乏力 蛋白质代谢紊乱 低血糖 水电解质紊乱 （稀释性低钠、高钾 ） Addisons diseaseAddisons disease 色素沉着 全身皮肤粘膜 色素沉着 皮质醇低 对垂体负 反馈抑制 减弱 ACTH -LPH MSH Addisons diseaseAddisons disease 色色 素素 沉沉 着着 Addison Addison 病皮肤粘膜色素沉着病皮肤粘膜色素沉着 与正常人对比与正常人对比 A Addisonddison 病皮肤粘膜色素沉着病皮肤粘膜色素沉着 与正常人对比与正常人对比 色色 素素 沉沉 着着 Addisons diseaseAddisons disease Addisons diseaseAddisons disease Addisons diseaseAddisons disease Addisons diseaseAddisons disease Addisons diseaseAddisons disease Page 26 皮肤和粘膜色素沉着： 多呈弥漫性，以暴露部位，经常摩擦部位 和指（趾）甲根部、疤痕、乳晕、外生殖 器、肛门周围、牙龈、口腔粘膜、结膜为 明显。 部分病人可有片状色素脱失区。 低血压 对儿茶酚胺的升压反应减弱 心输出量减少 尿钠排泄过多，血容量不足 皮质醇 醛固酮 低血压 Addisons diseaseAddisons disease 低血钠 1、醛固酮尿钠钠负平衡 2、胃肠道症状钠摄入不足 3、血容量、皮质激素 ADH自由水清除障碍 低血钠 Addisons diseaseAddisons disease 高血钾 醛固酮 排钾保钠 血钾 Addisons diseaseAddisons disease 胃肠道 症状 胃酸或蛋白酶分泌 水、电解质紊乱 酸碱平衡紊乱 恶心、呕吐 食欲、嗜咸食 腹泻、腹痛 Addisons diseaseAddisons disease 低血糖 自发性空腹 低血糖 糖异生减弱 营养不良 肝糖原 Addisons diseaseAddisons disease 神经精神 症状 糖皮质激素不足 中枢神经处于抑制状态 长期低血压、低血糖 神经系统受损 神萎、抑郁、淡漠， 记忆力嗜睡 或失眠、 昏迷、脊髓神经病变、 烦燥，甚至谵妄和精神失常 Addisons diseaseAddisons disease 性功能 紊乱 网状带受损 雄激素 女性：闭经、 月经失调、 阴腋毛稀少、 性欲减退 男性：阳萎 性功能 Addisons diseaseAddisons disease 醛固酮缺乏表现 潴钠排钾功能减退 m 乏力 m 虚弱、消瘦 m 直立性低血压 m 晕厥 m 休克 临床表现 其他表现 其他自身免疫性疾病的临床表现 结核的临床表现 临床表现 四、肾上腺危象 常见于未诊断的慢性肾上腺皮质功能不全患者。 诱因： 感染、创伤、手术、分娩、过度劳累、大量出汗、中断皮 质醇治疗、急速脱水。 表现： 发热、休克、恶心、呕吐、腹痛、体重急速下降、脱水、 周围循环衰竭、低血糖等。 华-弗氏综合征:暴发型脑膜炎球菌败血症累及肾上腺，引起 肾上腺皮质出血性坏死和急性肾上腺皮质功能衰竭，可 有明显休克症状和皮肤大片瘀斑等体征，被称为华-弗氏 综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)现已少见。 Addisons diseaseAddisons disease 五、实验室检查 1、 电解质紊乱： “三低二高” 低血钠 高血钾 低血氯 高血钙 低血糖 血钠钾比值小于 30 ：1 2、糖耐量曲线呈低平曲线，延长试验低 血糖常见 Addisons diseaseAddisons disease 3、肾上腺皮质功能检查 E 24 小时尿17-OH ， 17-KS E 血皮质醇及24小时尿游离皮质醇 E 皮质醇昼夜节律消失。 E ACTH升高（继发性则ACTH 降低） 数十倍正常人 E ACTH 兴奋试验 Addisons diseaseAddisons disease ACTH 兴奋试验 （1）ACTH 25U溶于生理盐水500ml， 均匀8 小时静脉滴入1-3日 （2）留对照日及各刺激日24小时尿测17-OH 、游离皮质醇， （3）留取对照日、各刺激日上午8时、静滴 结束时血测皮质醇。 Addisons diseaseAddisons disease ACTH兴奋试验分析： （1）Addison病： 刺激前后无变化。 （2）继发性肾上腺皮质功能减退：呈延迟反应，第三日可 升高超过基值。 （继发性见于下丘脑垂体功能低下患者，由于CRH或 ACTH的分泌不足，以致肾上腺皮质萎缩。） （3）皮质醇增多症： ACTH 依赖型反应增强。非ACTH 依 赖型无反应。 Addisons diseaseAddisons disease ACTH兴奋试验意义 L 此试验在肾上腺皮质功能减退症中最具诊断 意义 L 可早期发现肾上腺皮质功能缺陷 L 比血皮质醇测定更敏感 L 可鉴别原发与继发。 Addisons diseaseAddisons disease 肾上腺CT （1）双侧肾上腺增大（结核与炎症），外形不规则； （2）如病变中心有干酪样坏死，则呈不规则低密度区，壁 较厚； （3）病变内可见沙粒状钙化，增强后，肿块边缘可强化； （4）晚期，肾上腺缩小，提示被炎性组织所替代、钙化并 与周围组织粘连； Addisons diseaseAddisons disease 肾上腺正常CT表现 肾上腺正常CT表现 肾上腺正常MRI表现 肾上腺正常MRI表现 血生化：低血钠、高血钾，脱水明显时 有氮质血症、空腹低血糖 血常规：正细胞正色素性贫血 ACTH 兴奋试验 无反应 影像学检查： 胸部X片 心脏缩小，垂位心 肾上腺X片、CT 结核者增大、钙化 自身免疫性 缩小 辅助检查 实验室检查小结 六、诊断与鉴别诊断 消瘦 色素沉着 是诊断的重要线索 低血压 乏力 Addisons diseaseAddisons disease 鉴别诊断 n 皮肤色素沉着的其他原因相鉴别， Page 50 如黑变病、血色病、糙皮病、硬皮病、皮肌炎、多发性结肠 息肉、多发性神经纤维瘤、肝硬化、异位ACTH分泌症候 群、药物（重金属类如砷、汞，和氯丙嗪、阿的平等）所 致的色素沉着。 七、治疗 替代或补充治疗 绝大部分为终身替代， 极个别结核经抗痨后，肾上腺皮质功能可 部分恢复，只需应激时补充。 Addisons diseaseAddisons disease 1. 饮食指导 进食高碳水化合物、高蛋白、高钠饮食。 在病情许可时，鼓励病人摄取水分每天在3 000 ml以上， 注意避免进含钾高的食物以免加重高血钾 ，诱发心律失常。 摄取足够的食盐(8 10 gd)以补充失钠 量。如有大量出汗、腹泻时应酌情增加食 盐摄入量。 2活动与休息指导鼓励病人做一些力所能 及的活动，以增强完成日常自理活动的耐 受性，减缓肌肉萎缩的进程。同时嘱病人 感到疲劳、倦怠时，应适当休息。 3.出院指导避免加重病情的诱因。指导病人 避免感染、不适当的活动方式等各种可能 导致病情加重或并发症发生的因素。病人 外出时随身携带识别卡，以便发生事故时 能紧急处理。 基础治疗 应激时糖皮质激素治疗应激时糖皮质激素治疗 大型手术者应在进手术室前肌注 氢可100mg，麻醉恢复时肌注或静 注氢可50mg，然后每6-8小时注射 一次，直至24小时。如果病情控制 满意，则减量至每8小时肌注或静滴 25mg，维持3-5天。 儿童首选氢可，替代 用量要适量 ，每6-12月复查一次，根据生长发 育情况调整用量。 糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗 氢化可的松：一般成人每日剂量 开始时约20-30mg，以后可逐渐减 量至15-20mg，在清晨睡醒时服全 日两的2/3，下午4时前服用余下 1/3。也可一日三次。某些怀孕期间 的最后三个月，氢化可的松用量需 适当增大。 接受小手术、局麻、有创检查时无 需调整用量。如DSA、内镜前，氢 可50-100mg静注。 Page 54 基础治疗 患者在服用适量的糖 皮质激素和充分摄取 食盐后不能获得满意 疗效，仍感头晕、乏 力甚至发生直立性低 血压，血钠低，则需 加用盐皮质激素。 雄激素雄激素盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素 可服用9-氟氢可的 松（盐皮质激素活性 为氢可25倍），每天 上午8时口服0.05 0.15mg。如有肿、 高血压，低血钾时 则减量。 不能口服者，用去氧 皮质酮12 mg d肌内注射，并根 据疗效调节剂 中药甘草流浸膏每天 2040ml,稀释后 口服。 雄激素具有蛋白质同 化作用，可改善周身 倦怠、食欲不振和体 重减轻等症状。 孕妇、充血性心力衰 竭患者慎用。 甲睾酮5.0mg 每天2-3次，口服或 舌下含服。 Page 55 药物的评价 以采用氢化可的松(皮质醇)最符合生理性， 醋酸可的松(皮质素)需在体内经肝脏转变为皮质 醇才能发挥作用，肝功能障碍者疗效较差 口服皮质醇或皮质素的不足之处为血药浓度波动 过大口服3O分钟后血药浓度很快达到高峰随 即迅速下降(约为8O分钟)，以至夜间及次晨服药 前血药浓度过低，不能真正模拟激素的生理作用 模式 。易出现乏力、恶心，对ACTH 的负反馈抑 制也不够充分，有时色素沉着消退不够满意 极少 数病者尚可出现垂体ACTH细胞增生，甚至形成 ACTH瘤 人工台成的中长效制剂如强的松、强的松龙及地 塞米松，口服后血药浓度稳定，生理作用更平稳 ，故近年有主张用这些中长效制剂取代短效的皮 质醇或皮质素，但其缺点是潴钠作用较弱 如果采 用 ，必需补充足够食盐及加用盐皮质激素。 此外强的松在人体内必须经C12位加氢还原为 皮质醇后才有活性，故在有肝病情况下使用时必 须注意 给药方式一般模仿激素分泌周期，在上午8耐服皮 质醇20mg(或皮质素25mg)，下午4时服皮质醇 10mg(或皮质素12. 5mg)。 若采用强的松、强的松龙或地塞米松替代，则宜在 睡前药药用量为强的松或强的松龙575mg或 地塞米松0 .25075mg 这样既可抑制ACTH晨间 的峰值分泌又可提供病者足够的糖皮质激素清晨 需要量。 个别激素需求量多的病人，尚需于下午再给予5 lOmg的皮质醇。以上所述为每日所需的大致剂量 可根据具体情况适当增减 有糖尿病、肥胖或溃疡病、活动性结核病、精神紊 乱者剂量宜稍减不足时佐潴钠激素 判断皮质激素替代治疗是否适当相当程度上依靠主观估 计。 体重过度增加通常提示过量而剂量不足则表现乏力和严 重的色素沉着 。 有人认为：没有可靠的生化指标提示激素的合适剂量 ， 血和尿的皮质醇定量测定既无必要，也无帮助 ；血ACTH 水平也不能作为剂量合适的标志因为ACTH呈脉冲性分泌 ，也因服用的短效糖皮质激素通常不能将ACTH抑制到正常 水平。 应注意的是当与利福平和巴比妥类等肝微粒体酶诱导剂 合用时，常使皮质醇代谢加快而出现糖皮质激素不足表 现。 病因治疗 抗痨 抗真菌 抗病毒等 治 疗 治疗进展 Page 61 氢化可的松延迟释放片 （Chronocort） 即口 服4小时后可的松浓度 才开始上升，可以更模 拟糖皮质激素在生理状 态下的浓度变化。增加 凌晨2点至3点浓度， 可能会对睡眠产生不利 作用。夜间口服一次无 法提供下午生理剂量。 氢化可的松双相释放片（ Plenadren2011年在欧盟 上市）。即外层为快速释 放，晨起服药后可以较快 的达到生理第一个高峰， 内层为缓慢释放。可以更 加符合人体生理状态下糖 皮质激素浓度变化，同时 可以满足患者一天服药一 次的需求。 氢化可的松泵 肾上腺危象 诱 因 感染 应激：创伤 、手术、 分娩、 过劳 呕吐、腹泻 突然中断肾上腺皮质激素治疗 肾上腺危象 临 床 表 现 原有慢性肾上腺皮质功能减退症状加重 消化系统：恶心、呕吐、腹泻、严重脱水 心血管系统：血压降低、心率快、脉细微 神经精神系统：精神失常 高热 低血糖症 低血钠症 血钾：可低可高 易休克、昏迷、死亡 治 疗 补充盐水 2000ml-3000ml/日 补充葡萄糖液，避免低血糖 糖皮质激素 当日氢化可的松 100mg ivgtt q6h 次日，减至 300mg/日， 以后 渐减(3-5天) 直至改为口服，终生替代 治疗感染，去除诱因 肾上腺危象 危象治疗 补液治疗补液治疗 典型的危象患者液体损失量约达细 胞外液的1/5，初治的第1、2日内 应迅速补充生理盐水每日2000- 3000ml。对于以糖皮质激素缺乏为 主、脱水不甚严重这补盐水量适当 减少。补充葡萄糖液以避免低血糖 。 糖皮质激素糖皮质激素 立即静注氢可100mg，以后每6 小时加入补液中静滴100mg，第2 ，3天可减至每日300mg。如病情 好转，可继续减至每日200mg，继 而100mg。呕吐停止，可进食者， 可改为口服。 Page 65 临床病例讨论 （一） 全身皮肤黏膜色素沉着2月余 病史特点 女性，27岁，因“全身皮肤黏膜色素沉着2月余”于2011 年10月入院。患者5个月前出现腹痛、恶心、呕吐，呕吐 物为胃内容物，在当地医院予对症处理后好转。同时出现 乏力、怕冷、手指末端色素沉着，并逐渐全身皮肤色素沉 着。3个月前突然出现右侧头部针扎样疼痛伴恶心、呕吐 ，至南京军区总医院急诊，查皮质醇偏低，头颅MRI提示 右侧小脑天幕区硬膜下出血。今为进一步诊治门诊拟“糖 尿病”收入院。 近3月体重明显减少5kg，饮食正常，大小便正常。无药物 过敏史，无输血史。个人史、家族史均无特殊。月经史： 初潮15岁，57/37，末次月经2011年10月1日，月经量中 等，无痛经。已婚未育。 体格检查 T：36C，P：94次/min，R：18次/min，BP：100/60 mmHg。身高160 cm，体重49 kg，BMI 19.14 kg/m2，腰围 70 cm，臀围88 cm，腰臀比0.90。自主体位，神志清，精 神可，发育正常。全身皮肤色素沉着明显，无皮下结节。 无满月脸、皮肤菲薄，水牛背。浅表淋巴结未及肿大。甲 状腺未触及明显肿大。双肺呼吸音粗，双下肺未闻及湿性 啰音。心界不大，心率94次/min，律齐，各瓣膜听诊区未 及杂音。 全腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腹部无包块， 肾区无叩痛，移动性浊音（-）。双下肢无水肿。四肢肌 力及肌张力正常。生理反射存在，病理征未引出。 辅助检查 实验室检查(2011-10) 血常规：WBC 3.93109/L（410），GRAN% 41.67% （5070），LYM% 44.3%（2040），HGB 111 g/L（ 120160），PLT 150109/L(100300)； 尿常规、粪常规、肝肾功能、血电解质、血脂均未见异常 ； 甲状腺功能：FT3 5.6 Pmol/L(2.87.1)， FT4 18.9 Pmol/L(1323)，TSH 2.97 mIU/L(0.345.6)，TG，TPOAb 、TGAb均无明显异常； 皮质醇：8:00 0.04 g/dl（8.722.4） 16：00 0.03 g/dl（010）； ACTH： 8:00 2000 pg/ml(7.263.3)， 16:00 2000 pg/ml； 醛固酮：立 130 ng/L（80370），卧 137 ng/L （30200） 肾素：立 0.547 ng/ml/h（0.936.56）， 卧 2.1 ng/ml/h（0.050.79） 血管紧张素： 立 472.3 ng/L（55.3115.3） 卧 243.7 ng/L（0.050.79） 性激素：GH、LH、FSH、PRL和T均在正常范围 甲状旁腺激素：16.11 pg/ml。 影像学检查 1.（2011-10，）窦性心动过速（104次/分）； 2.（2011-10，）胸片未见异常； 3.（2011-10，）腹部彩超：肝脏、胆囊、胰腺、 脾脏、肾脏未见异常； 4.（2011-10，）肾上腺CT增强： 双侧肾上腺占位，考虑腺瘤可能性大？ 5.（2011-10，）头颅增强MRI及MRA：头颅未见异 常，左颈外动脉起始处狭窄。 问 题 1.该患者皮肤色素沉着的原因？ 2.如何治疗？ 分析与讨论 1.该患者主要症状为：全身皮肤黏膜色素沉着伴 腹痛、恶心、呕吐。皮质醇明显减低，体重明显 减少。 肾上腺CT增强：双侧肾上腺占位，考虑腺瘤 ？结核？ 肾上腺皮质功能减退诊断明确。 2.肾上腺皮质功能减退症(adrenocortical hypofunction)按病因可分为原发性(primary)和 继发性(secondary)。 3.原发性者（肾上腺所致）又称Addison病， 由于自身免疫、结核、感染、肿瘤、白血病等破 坏双侧绝大部分的肾上腺所致。包括两方面病理 生理因素：肾上腺皮质激素分泌不足和促肾上腺 皮质激素(ACTH)及其相关肽如促黑素的分泌增多 。典型的艾迪生病肾上腺破坏一般都在90%以上， 而且不仅影响束状带和网状带也影响球状带，肾 上腺结核还影响髓质。因此，糖皮质激素、肾上 腺性激素和盐皮质激素同时缺乏。 糖皮质激素即皮质醇缺乏可引起乏力、倦怠、食 欲减退恶心和体重下降；可引起糖原异生能力减 弱，肝糖原耗竭及对胰岛素敏感性增加不耐饥饿 易出现低血糖；应激能力下降易患感冒和其他感 染。 结核所至早期双侧肾上腺可增大，98以上肾上 腺组织由干酪样肉芽肿、结节和坏死组织所代替 ，晚期纤维化后体积缩小，50可有钙化。在上 世纪50年代约占慢性肾上腺皮质功能减退的半数 ，近年随结核病被控制而逐渐减少，约占20。 （患者