糖皮质激素的使用规范 2009年肾脏病专家共识课件

糖皮质激素的规范使用 (肾脏病专家共识2009年） 糖皮质激素的定义 糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是由 肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素 的总称，其特征是具有21个碳原子的典型 的固醇结构，其代表是皮质醇。 正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg， 由下丘脑-垂体轴(HPA)通过促肾上腺皮质 激素(ACTH)控制，具有24小时的生物节律 ，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高 ，上午8点左右血浓度最高。 糖皮质激素的作用机理 主要包括四个方面，不同剂量和用法时，作 用机制和途径不完全相同。 小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结 合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢 。 大剂量使用时，则可通过与糖皮质激素受体 结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效 应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。 糖皮质激素的作用 糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂 量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质 激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量 的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理 作用。 糖皮质激素的种类和临床选择（二） 糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产 生很大影响。 糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成 的固醇结构，泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲 泼尼龙的C1C2为双键结构，使糖皮质激素作用增 强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增加。 氢化可的松则无C1C2结构。C6位甲基化(如 甲泼尼龙)，可使亲脂性增加，组织渗透性提高， 从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、 抗炎活性增加。 糖皮质激素的种类和临床选择（三） 另外，C11位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼龙和 氢化可的松等)则为活性形式，无需肝脏转化，肝 脏疾病时使用一方面不会增加肝脏负担，另一方 面也不会因肝脏转化减少而影响药物的作用；泼 尼松则C11位尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在 肝功能损害时应避免使用。地塞米松C9位氟化， 虽然抗炎活性增强，但对HPA轴抑制增加，肌肉毒 性增加，而泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙则无氟 化。 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 CH3 F 糖皮质激素的基本结构及变异 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 C1=C2双键结构： - - 糖皮质激素作用糖皮质激素作用 - - 盐皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性 糖皮质激素的结构特点 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 CH3 糖皮质激素的结构特点 C6甲基化： - - 亲脂性亲脂性, ,快速到达作用靶位快速到达作用靶位 - - 组织渗透组织渗透, , 靶器官浓度高靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 F 糖皮质激素的结构特点 C9位氟化： - - 抗炎活性抗炎活性 - - 对对HPAHPA轴的抑制轴的抑制 - - 肌肉毒性肌肉毒性 同时增加疗效和副作用 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 糖皮质激素的结构特点 C11位羟基化： - - 才具有抗炎作用才具有抗炎作用 - - 若为酮基则需在肝脏内转化若为酮基则需在肝脏内转化 - - 肝功能不全时则不能转化肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 H O 1 1 2 0 O 3 6 1 9 1 6 1 7 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 氢化可的松 H O 1 1 2 0 O 3 6 1 9 1 6 1 7 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 强的松龙强的松 O 1 1 2 0 O 3 6 1 9 1 6 1 7 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 F H O 1 1 2 0 O 3 6 1 9 1 6 1 7 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 地塞米松 甲基强的松龙 CH3 H O 1 1 2 0 O 3 6 1 9 1 6 1 7 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 糖皮质激素的种类和临床选择（四） 目前，在肾脏病临床治疗上最为常用的是中效糖 皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙 。其中甲泼尼龙具有以下药理学特性和优点，是 较为理想的糖皮质激素制剂之一： C6位甲基化使其亲脂性增强，能快速到达作 用部位； 为一种活性药物，不需经肝脏转化； 与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多 ，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因 此甲泼尼龙有效药物浓度较高，有利于发挥治疗 作用； 甲强龙甲强龙的分子结构特点及优势的分子结构特点及优势 C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性 减弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性 增加 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 使其无需肝脏转 化， 减轻肝脏负担 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 2 1 9 CH3 CH3 CH3 F 糖皮质激素的种类和临床选择（五） 与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮 质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮 质激素受体介导的； 血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系， 其游离部分始终与剂量成正比，对一个确定的剂 量，有效浓度是已知的，因此可以通过这一线性 关系来预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖 皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带 来的影响；而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关 系，随着药物剂量降低，与蛋白的结合逐渐增多 ，而游离活性药物逐渐减少； 糖皮质激素的种类和临床选择（六） 甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间 的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用 药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼 松有效血药浓度下降； 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小 。 糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同可 能带来临床疗效及安全性的差异。有报道在肾移 植术后患者应用甲泼尼龙组长期肾存活率显著高 于泼尼松龙组。 等效 剂剂量 (mg) 相当 抗炎 作用 受体 亲亲和 力 与白蛋 白的 亲亲和 力 血浆浆 半衰 期(分 ) 生物 半衰 期(小 时时) HPA 抑制时时 间间 (天) 盐盐皮质质 激素 作用 对对 糖代谢谢 影响 对对蛋白 质质代谢谢 影响 对对 神经经精 神影响 氢氢化可的 松 201.0100100908-12 1.25- 1.50 2+ 强的松54.056860 18- 36 1.25- 1.50 1+ 强的松龙龙54.022061200 18- 36 1.25- 1.50 1+ 甲强龙龙45.0119074180 18- 36 1.25- 1.50 0+ 去炎松45.0190300 18- 36 2.250+ 倍他米松0.7525540100200 36- 72 3.250+ 地塞米松0.7525710100300 36- 72 2.750+ 甲强龙：最佳的疗效、安全比 糖皮质激素的比较 不同种类激素的作用特点比较 抗炎 强度 等效剂 量（mg ） 糖皮质激素 作用 盐皮质 激素作 用 血浆半衰 期（min ） 与胎儿肺部 受体亲和（ 2时） 对HPA 轴抑制 作用 对HPA轴抑 制时间（d ） 氢化可 的松 120119010011.25-1.50 泼尼松454 0.8 60 541.25-1.50 泼尼松 龙 4540.820022041.25-1.50 甲泼尼 龙 5450.5180119051.25-1.50 氟羟泼 尼松龙 5419052.25 倍他米 松 250.7520-300100-300710503.25 地塞米 松 250.7520-300100-300540502.75 糖皮质激素剂量换算 氢氢化可的松强的松强的松龙龙甲泼泼尼龙龙去炎松地塞米松 20mg5mg5mg4mg4mg0.75mg 美卓乐4mg 糖皮质激素应用的注意事项 有以下情况一般不使用糖皮质激素，包括活动 性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道 大出血、新近接受胃肠吻合术。 有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征 ，用药过程中密切随访，及时防治副作用，包括 严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)， 严重的骨质疏松，严重糖尿病，严重高血压，精 神病，青光眼，病毒性肝炎。 糖皮质激素的应用方法 口服用药：成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松( 龙)(最大剂量不超过80mg/d)或甲泼尼0.8mg/kg/d 。 建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA 轴的抑制作用。 逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服。 静脉用药：严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质 激素的吸收，可采用静脉用药。病情严重时也可 应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3 天，必要时重复1-2个疗程。 激素治疗反应的判断 在肾病综合征时，根据应用激素后患者蛋白尿量 的变化判断治疗反应。 激素敏感：足量泼尼松(龙)1mg/kg/d或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d治疗8周内连续三天尿蛋白0.3g/24h 。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治 疗反应较慢，判断激素疗效的时间可延长到16周 。 激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药 后2周内复发，连续2次以上。 激素抵抗：使用足量泼尼松(龙)1mg/kg/d或甲泼尼 龙0.8mg/kg/d 8周无效，局灶节段性肾小球硬化 的判断时间应延长为16周。 糖皮质激素的副作用（一） 糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般 大剂量或长期应用易出现副作用。主要副作用包 括： 肾上腺：肾上腺萎缩，库欣综合征； 心血管系统：高脂血症，高血压，动脉粥样硬化 、血栓形成； 中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变； 胃肠道系统：胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡