糖皮质激素的常见副作用课件

糖皮质激素(GC)用于自身免疫 性疾病的常见副作用 陈炫炜 糖皮质激素的适应症 肾上腺皮质疾患：Addison病、急性肾上腺 皮质功能衰竭、先天性肾上腺皮质增生症 等的替代疗法。 非肾上腺皮质疾患：感染、休克、自身免 疫性疾病、脑水肿、肝疾患、眼科疾患、 皮肤病、恶性肿瘤、抗器官移植的排斥反 应等。 糖皮质激素的剂量 药理作用 药代动力学 绝大部分激素口服可吸收80-90%,而且不受 食物的干扰。 醋酸可的松肌肉注射，吸收缓慢，作用持 久。 危急情况可：氢化可的松、地塞米松等静 脉注射或滴注；但地塞米松半衰期较长， 要急用快停，一般不做首选。 药代动力学 可的松、强的松要在肝内氢化才具有生物 活性，故肝有严重功能损害时，应用强的 松龙（氢化强的松）或氢化可的松。 地塞米松优点为长效，且无钠储留，但对 丘脑-垂体轴系的抑制最强。 。 短效GC 可的松：作用于肾上腺皮质功能减退的替 代疗法，眼科局部治疗。 氢化可的松：作用强度为可的松的1.25倍， 既有糖皮质激素的作用，又有盐皮质激素 作用。 作用于急性肾上腺皮质功能减退危 象、严重过敏、哮喘持续状态、休克。 中效GC 强的松：水钠滞留及排钾作用较小，对糖 代谢及抗炎作用显著增加。作用于严重感 染、严重过敏、及自身免疫疾病。 强的松龙：作用于严重细菌感染、ITP、粒 细胞减少症及自身免疫疾病，也作用于关 节炎、类风湿关节炎的局部注射。 甲泼尼松龙：抗炎和抗糖代谢是氢化可的 松的5倍，水盐代谢只有其一半。作用持久 。应用同泼尼松龙。 长效GC 地塞米松：抗炎作用是氢化可的松的25倍 ，对垂体-肾上腺皮质系统抑制作用较强。 倍他米松 糖皮质激素的作用机制 代谢：糖、蛋白质、脂质、水电解质 抗炎作用 免疫抑制及抗过敏 血液及造血系统 中枢神经系统 心血管系统 消化系统 丘脑-垂体-肾上腺轴 眼睛 对代谢的影响1 对糖代谢的影响：增加肝、肌糖原含量和 升高血糖。 1：促进糖原异生，特别是利用肌肉蛋白质 代谢中的一些氨基酸及其中间产物作为原 料合成糖原。部分激素可促进糖原异生的 多种酶起激活作用。 2：减慢葡萄糖氧化的过程。 3：减慢机体组织对葡萄糖的利用。 对代谢的影响2 蛋白质代谢：加速组织蛋白质分解代谢， 增高血清氨基酸和尿中氮的排泄，造成负 氮平衡；抑制蛋白质的合成。 对代谢的影响3 脂质代谢：大剂量长期使用可增高血浆胆 固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂 肪分解，使重新分布，形成向心性肥胖。 糖皮质激素对对各种代谢的影响，主要是 通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现。 激素可诱导合成某种mRNA，转录出一种抑 制细胞膜转运功能的蛋白质，从而抑制细 胞对能源物质的摄取，致细胞合成代谢受 抑制，分解代谢增强。 促进肝细胞多种RNA及某些酶蛋白的合成 ，进而影响糖和脂肪的代谢。 对代谢的影响4 水和电解质代谢： 对水平衡：有抑制醛固酮和抗利尿激素作 用，增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素 的作用，减少肾小管对水的重吸收，有利 尿作用。 引起低血钙：减少小肠对钙的吸收和抑制 肾小管对钙的重吸收。 保钠排钾，但长期大剂量应用才较明显。 抗炎作用 急性炎症初期：增高血管的紧张性，减轻 充血，降低毛细血管的通透性，从而减轻 渗出，水肿；同时抑制白细胞浸润及吞噬 反应，减少各种炎性介质的释放，从而缓 解红、肿、热、痛等症状。 炎症后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的 增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉 芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻 后遗症。 免疫抑制 对免疫系统的作用主要是作用于淋巴组织 。 减少淋巴细胞数量（急性淋巴细胞性白血 病）；抑制成淋巴细胞DNA和蛋白质的合 成；干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和 增值；阻断敏感化T细胞所诱发的单核细胞 和巨噬细胞的募集（抑制皮肤迟发性过敏 反应）。 抗过敏反应 抑制肥大细胞脱颗粒而释放的组胺、5羟 色胺、过敏慢反应物质、缓激肽。 血液及造血系统 刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白 含量的增加。 大剂量可使血小板增加，提高纤维蛋白原 浓度，缩短凝血时间。 刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血。 降低中性粒细胞游走、吞噬、消化及糖酵 解等 。 中枢神经 减少脑中Y氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋 性。 通过调节血糖、血液循环、电解质平衡等 调节脑细胞的代谢。 心血管系统 激素有增强血管平滑肌对儿茶酚胺类升压药物的 反应提高外周血竹的紧张度，并有加强心肌收缩 力以及滞钠排钾的作用，促使血压升高。 GC3个月。 加拿大：泼尼松75mgd，时间3个月。英国 ：泼尼松 5 mgd，时间6个月。 日本建议如患者有下列任一情况，应采取其他治 疗措施：(1)有脆性骨折史或治疗期间出现骨折。 (2)BMD小于正常青年人均值的80。(3)泼尼松 剂量5 mgd。 我国对此未作具体规定。 缺血性骨坏死 小剂量 GC到冲击治疗中均有发生，有报道 疗程短至6周就出现。 骨坏死的病因研究 目前认为：激素能使凝血及纤溶异常 、免疫 、炎 症及脂类代谢、内皮细胞功能障碍等多因素均激 发血管内凝血，细胞损害和个体基因差异等方面 引起骨坏死。 Jones 通过检测不同原因骨坏死病人中9种凝血指 标的变化，发现有 822的病人至少出现一项 指标异常，467的出现了2种以上的指标异常 ，其中PAI(纤溶酶原激活物抑制物)活性和抗心磷 脂抗体升高最常出现异常。 骨坏死最常见的部位 国内学者报道：骨坏死最多可达 l0处。持 重关节发病为非持重关节的6倍，其中股骨 头发病率最高、最严重。原因可能是：在 股骨头内上方为楔形区，恰好是下肢应力 集中通过压力骨小梁系统部位。 39例SARS患者股骨头坏死 激素与39例SARS患者股骨头缺血性坏死的关系 ： 激素用量小于2 000 mg的患者 7例发生股骨头 坏死2例 用量在2 0004 000 mg的11例，发生坏死 4例， 用量在4 0006 000 mg的22例，发生坏死 l7例 ， 用量6000mg的 l8例，发生坏死 l6例。 股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加。 对策 应用病情允许的最低 GC剂量和早期诊断是防治的重要环 节。 当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可 能。 同时予减轻负重。 股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前 ，通过抗凝 、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态， 可逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。 低分子量肝素 (包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广 泛在临床上应用。 抗血小板聚集药物 理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高 压氧治疗。 必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。 中枢神经系统 减少脑中Y氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。 引起欣快、激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫 发作等。儿童应用大剂量激素时可引起惊厥。 GC在40 mgd以上增加诱发精神神经症状 的风 险，而80 mgd以上其风险明显增加，且多出现 在治疗开始的1周之内；应与神经精神狼疮、合并 中枢感染、原发性或境遇性精神疾患相鉴别。 对策：有危险因素患者慎用，出现症状可予镇静 药物。如安定、苯巴比妥钠等。 消化道溃疡 具有下列因素的患者诱发消化道溃疡的危 险性较高： 激素与非甾体抗炎药同服； 总剂量大于1000mg强的松等效量； 用药期超过30天； 有消化道溃疡家族史等。 消化道溃疡 激素能诱发或加重消化道溃疡病，甚至造 成消化道出血或穿孔。激素的应用可能掩 盖某些急腹症 (如胃肠穿孔、腹膜炎)的症状 体征，导致诊治延误。 故使用激素时应加用抗酸药物及保护胃粘 膜药物进行预防。 急性胰腺炎 诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中， 患儿出现腹胀、腹痛，应警惕本病的可能 。 小儿急性胰腺炎较少见 ，糖皮质激素诱发 的急性胰腺炎更罕见。 有人总结4O例糖皮质激素诱发急性胰腺炎 中发现 ，糖皮质激素的剂量和用药时间与 急性胰腺炎无关 。 青光眼或眼压升高 使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀， 使房水的流通受阻，致眼压升高，尤其在 有遗传倾向的、有高度近视或糖尿病患者 ，则可发生不可逆的青光眼或失明。 发病率：18-36。 几乎所有剂型的激素均可使眼压升高。 开角型青光眼患者发生率高达46-92%. 激素性青光眼或眼压升高的特点 起病缓慢， 眼压升高致视物模糊，眼胀， 偶有头痛，眼痛， 一般可耐受，再者原发病的病情及症状相 对关注多，眼部症状往往被患者及家属忽 视，直至自觉症状明显，视力下降，视野 明显缺损时，才来院就诊。 患者多为年轻人。 激素性青光眼或眼压升高的预防 合理应用糖皮质激素，对有青光眼病史及 家族史、高度近视、青少年患者，特别是 部分屈光不正的患者行激光矫正术后，必 须使用糖皮质激素时，应谨慎用药。 对长期用药的患者，要定期复查和检测眼 压的变化。 局部应用，不超过24周。 激素性白内障 长期应用糖皮质激素可导致白内障。 据报道,强的松每日用量超过10mg,连续一 年,可使晶体后部出现碎片状或空泡状混浊, 即晶体后囊下混浊（PSO）。 激素性白内障的发病率：报道多样化， 6.6%-96均有报道。 激素性白内障的特点 激素性白内障的防治 避免应用糖皮质激素是预防GIC最有效方法 。 应该密切观察视力及晶状体情况 保证原发病治疗的前提下 ，尽量减少激素 的用量及持续时间并尽可能使用激素替 代药物治疗 。 治疗：无有效方法。主要是抗氧化剂和自 由基清除剂 ，如谷胱甘肽，白内停 、法可 林、维生素E、MPG、维生素C与聚乙二醇 的混合物、阿斯匹林。 生长发育 激素可抑制生长激素分泌，对抗生长激素，长期接受糖皮 质激素治疗的肾病综合征患儿存在不同程度的生长发育迟 缓。 有报道：诊断肾病综合征后两年，患儿平均身长为相应年 龄正常平均值的 70 。Foote曾报告 80例肾病综合征患 儿经平均19年糖皮质激素治疗后，平均身高在同龄组的 第 37百分位，平均身高标准差积分 SDS下降029。 研究表明，吸入激素剂型对生长发育较小。吸人 BDP 500-10001zgd的哮喘儿童的生长速度与接受不包括吸 人 GCS或口服 GCS的对症治疗的患儿相比有小幅度下降 。但与BDP相比，FP的影响要小得多。吸人为期 2年的 FP的患儿平均身高和生长速度与吸人安慰剂对照组相比 无显著性差异。 必要时予生长激素治疗。 伤口愈合延缓 激素促进蛋白质分解，延缓肉芽组织形成 ，故有使伤口愈合延缓的危害，所以在创 伤修复期，骨折、角膜溃疡、手术后等情 况卜不宜应用，必须用时，应加用抗生素 ，同时增加高蛋白饮食，随时观察伤口变 化。 动脉粥样硬化 对策：应用病情允许的最低 GC剂量， 控制体重、戒烟、控制血压、控制血 糖、抗血小板；当低密度脂蛋白 3 4mmolL应给予他汀类降脂药物。有 心血管危险因素的患者应避免使用 NSAIDs。 医源性肾上腺皮质功能亢进 过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的 结果。 表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、 皮肤单薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压 、糖尿病等。 对策 停药后症状可自行消失。 主要为对症支持治疗： 监测电解质情况 利尿 降血压药物 补充电解质 胰岛素 低糖低盐高蛋白饮食 肾上腺皮质功能不全 长期大剂量应用糖皮质激素，可反馈性抑制下丘 脑-垂体-肾上腺皮质激素系统，导致肾上腺的萎 缩。 激素减量过快或突然停药可引起肾上腺皮质功能 不全。 少数病人在遇到应激时可发生肾上腺危象，表现 为恶心、呕吐、肌肉无力、低血糖、低血压、休 克、昏迷等。 肾上腺皮质功能不全一般需1年或更长时间才能恢 复。期间遭受任何应激（外伤、手术、感染等） 都需临时加用激素。 Gc 对 下 丘 脑一垂 体一肾 上 腺 皮 质 (hypothalamicpituitaryadrenal，HPA) 轴的外源性抑制作用除了与剂量和疗程呈 正相关外，不同的给药方式对 HPA轴的抑 制程度为一 日多次给药 每晚单剂给药 每早单剂给药 隔日给药。 反跳现象 突然停药或减量太快而使原发病复发或恶 化。 为