药物作用的新靶点内皮细胞课件

药物作用的新靶点 内皮细胞: 一个新的靶点 多种心、脑血管疾病的危险因子导致共同的结 果，就是内皮细胞功能紊乱。 主要内容： 1. 血管内皮细胞功能紊乱和心脑血管疾病之间 关系。 2. 血管内皮细胞成为药物作用的可能靶点。 内皮细胞的主要功能及损伤 动脉粥样硬化：心脑血管疾病发生的病理学基础 。 动脉粥样硬化的实质：炎症。 保护血管内皮功能：治疗心血管病的新靶点。 保护与改善内皮功能的措施。 Anti-RAS在治疗心血管疾病高危患者的地位 内 容 对广泛高危患者（左室功能良好）在现行治疗 基础上使用ACEI能否降低心血管发病率和死亡 率？ 资料：HOPE 研究目的 HOPE Study Investigators N Engl J Med 2000;342:145-153. 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 01500 下降22% P 1 危险因素 (吸烟，心血管疾病史，高血压，高胆固醇血症 ，微量白蛋白尿)。尽管他们适于服用ACEI治 疗，仅有311 (29%) 例患者正在接受ACEI治疗 。 大多数高危糖尿病患者没有得到理想 治疗 基于 MICRO-HOPE 研究结果，研究者计算了 对 764 例(71%)未应用ACEI患者加用雷米普 利治疗，这将在以后的4.5年内防止26 例心源 性死亡和 63 例主要非致死性心血管事件发生 。 基于医学证据的冠心病优化治疗 可挽救更多生命 即使在美国，尽管冠心病(CHD)是导致死亡的首 要因素，却仍有很多患者没有接受到经一系列 大规模试验证实的、确能够降低死亡率的药物 治疗。 基于医学证据的冠心病优化治 疗 可挽救更多生命 Bahit及其同事估算了增加抗血小板药物、 - 阻滞剂、ACEI和他汀类药物治疗后，可额外拯 救的冠心病患者人数。达到理想应用后，ACEI 额外拯救生命数为30600人，他汀类27600人， 抗血小板药物13500人，阻滞剂12600人。 我们离冠心病的优化治疗尚距离 遥远 药物 实际 应用 理想 应用 RRR 额外挽救生命 /年 ACEI50%80%17%+ 30 600 他汀类50%70%23%+ 27 600 抗血小板药75%90%15%+ 13 500 -阻滞剂75%85%21%+ 12 600 RRR-相对危险度降低 ACEI用于冠心病患者的推荐用 法 根据循证医学试验，ACEI治疗冠心病的起始 剂量同降压的起始剂量，最大剂量可以达到 起始剂量的4倍。 靶点二： NO iNOs and eNOs NO donors iNOs and eNOs expression 靶点三：endothelin Endothelin receptors 内皮素内皮素( (endothelin,ETendothelin,ET) )具有很强的血管收缩活性，由具有很强的血管收缩活性，由 2121个氨基酸组成，有个氨基酸组成，有ET-1ET-1、ET-2ET-2、ET-3ET-3三种，其中三种，其中ET-ET- 1 1分布最广。分布最广。ETET受体可分受体可分ETA(ET-1ETA(ET-1的特异性受体的特异性受体) )和和 ETB (ETB (非特异性受体非特异性受体) )两种。两种。ETAETA受体主要分布于心血管受体主要分布于心血管 系统，而系统，而ETBETB受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经 系统等。起初人们认为系统等。起初人们认为ETAETA受体介导血管收缩反应，受体介导血管收缩反应， ETBETB受体介导血管舒张反应。受体介导血管舒张反应。 靶点三：endothelin 但最近有研究表明但最近有研究表明ETBETB受体也参与血管收缩反应。受体也参与血管收缩反应。 心肌局部及循环心肌局部及循环ETET被激活，强烈收缩血管，并刺激心被激活，强烈收缩血管，并刺激心 肌发生肥厚性改变。肌发生肥厚性改变。ETET 1 1 介导心肌重构。介导心肌重构。 靶点三：endothelin 选择性选择性ETAETA受体阻断剂有受体阻断剂有BQl123BQl123、PDl47953PDl47953等；非选等；非选 择性择性ETET受体阻断剂有受体阻断剂有PDl45065PDl45065、PD142893PD142893、Ro46-Ro46- 20052005、Bosentan(Ro47-0203)Bosentan(Ro47-0203)等。等。Ro46-2005Ro46-2005和和 bosentanbosentan属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强 。ETET受体拮抗剂不仅可拮抗外源性受体拮抗剂不仅可拮抗外源性ETET的升压作用，而的升压作用，而 且可降低正常肾素或低肾素型高血压大鼠的血压，对高且可降低正常肾素或低肾素型高血压大鼠的血压，对高 肾素型高血压大鼠无降压作用。肾素型高血压大鼠无降压作用。 靶点四：PGI2 西氯他宁西氯他宁( (cicletaninecicletanine) )属呋喃吡啶类，能增加前属呋喃吡啶类，能增加前 列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质 相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。直接相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。直接 舒张血管的作用可能是由舒张血管的作用可能是由NONO介导的。它对血管介导的。它对血管 壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作 用。它还有用。它还有H H 1 1 受体阻断作用、轻度的利尿作用、受体阻断作用、轻度的利尿作用、 抑制血管平滑肌细胞增殖的作用、防止心肌细胞抑制血管平滑肌细胞增殖的作用、防止心肌细胞 内离子浓度的变化和心律失常的发生。内离子浓度的变化和心律失常的发生。 靶点五：bradykinin 缓激肽缓激肽( (bradykininbradykinin, BK) , BK) 在激肽释放酶的作用在激肽释放酶的作用 下，激肽原下，激肽原( (kininogenkininogen) )生成，生成，t t1/2 1/215s, 15s, 被激肽酶被激肽酶 ( (kinasekinase, ACE), ACE)解。缓激肽通过解。缓激肽通过B B 1 1 和和B B 2 2 受体受体 发挥作用发挥作用, ,以以B B 2 2 受体为主，扩血管、加快心率，受体为主，扩血管、加快心率， 激活激活NONO合酶，合酶， NONO释放。释放。 靶点六：中性内肽酶 NEPNEP是一种与膜结合的内皮金属肽酶，分布于是一种与膜结合的内皮金属肽酶，分布于 细胞与组织中，催化血管舒张肽（细胞与组织中，催化血管舒张肽（ANPANP、BNPBNP 、CNPCNP、缓激肽）降解。、缓激肽）降解。 内肽酶（NEP）抑制 剂 Angiotensinogen Ang I Ang(1-7) NEP 无活性代谢 物 ANP BNP CNP 血管扩张 利钠利尿 Ald 无活性代 谢物 Bradykinin NO 前列环素 Renin +- + + AgII ACE 靶点七：VCAM-1 & ICA