胶质瘤治疗第四军医大学神经外科王学廉课件

胶质瘤的综合治疗 第四军医大学唐都医院 功能神经外科王学廉 本节重点内容 胶质瘤的临床分级 胶质瘤的生长特点 胶质瘤的常见类型及临床表现特点 伽玛刀治疗胶质瘤的流程及护理要点 胶质瘤化疗的常用药物分类 化疗药物的使用注意事项及外渗的处理要 点 化疗药物的毒性反应 胶质瘤 星形细胞瘤胶质母细胞瘤少枝胶质细胞瘤髓母细胞瘤 发病情况、临床表现特点等 综合治疗 手术 化疗 伽玛刀 化疗药物分类 化疗原则、毒性反应 临床管理、配置要求 临床防护、外渗处理 临床常用化疗药物 治疗原理、治疗特点 治疗流程、注意事项 护理要点 其他 胶质细胞 l分布于中枢和周围神经系统中的支持细胞 l包括星形胶质细胞，少突胶质细胞和无突 胶 质细胞 l具有支持和引导神经元的迁移 l参与神经系统的修复和再生、参与免疫应 答 l形成髓鞘以及血脑屏障 l参与物质代谢和营养等作用 胶质瘤概述 l发生于神经外胚层 l神经系统最常见的肿瘤 l约占到颅内肿瘤的半数左右 l起源于神经间质细胞（神经胶质、室管膜、 脉络丛上皮）和神经实质细胞（神经元） l恶性胶质瘤5年生存率不足5% l好发年龄两个高峰:11-20,31-40 发生诱因 诱因复杂 遗传因素 放射线 细菌感染 病毒 . WHO 分类组织学亚型 I 级 室管膜下星形细胞瘤 毛细胞型星形细胞瘤 II 级 星形细胞瘤 少枝胶质细胞瘤 星形少枝 III 级 间变性星形 间变性少枝 间变性星形少枝 IV 级 胶质母细胞瘤 髓母细胞瘤 胶质瘤的分级 TNM 分类不适用 由细胞学特征决定组织学级别 原发性胶质瘤极少向中枢神经系统以外转 移 I级II级胶质瘤称为低级别胶质瘤（LGG） III级以上胶质瘤称为高级别胶质瘤（HGG ）或恶性胶质瘤 各型胶质瘤的比例 临床常见类型 星形细胞瘤 胶质母细胞瘤 少枝胶质细胞瘤 髓母细胞瘤 星形细胞瘤概述 是常见的神经上皮性肿瘤 占颅内肿瘤1326% 占胶质瘤的21.251.6% 男性多于女性，3140岁多见 可发生在任何部位，但成人多见于大脑 儿童多见于幕下 肿瘤主要位于白质内，呈浸润性生长，无 明显边界 生长缓慢，病程长，210年 向外生长可侵及皮层，向内可破坏深部结 构，亦可经胼胝体越过中线侵犯对侧大脑 半球 临床表现 颅内压增高的症状： 头痛、恶心、 呕吐 视力视野改变 视乳头水肿 癫痫 头颅扩大(儿童)等 临床表现局部症状 1、大脑半球 约60%发生癫痫，约1/ 3的病人以癫痫为 首发症状，发作类型与部位有关，额叶 大发作，中央区、顶叶局灶性发作，颞 叶精神运动性发作 反应迟钝、情感障碍、注意力涣散、记忆 力减退、定向力及计算力下降等 临床表现局部症状 2、小脑半球 儿童多见 单侧肢体共济失调，上肢较重 患侧肢体笨拙、持物不稳 肌张力和腱反射低下等 临床表现局部症状 3、丘 脑：典型的丘脑综合征 病变对侧肢体轻瘫 病变对侧半身感觉障碍(以深感觉为主) 病变对侧半身自发性疼痛 同侧肢体共济运动失调 病变同侧舞蹈样运动 临床表现局部症状 4、脑 干 肿瘤多位于桥脑，其次延髓，中脑罕见 中脑肿瘤出现动眼神经麻痹 桥脑肿瘤出现外展、面神经或三叉神经受 累 延髓肿瘤可有后组颅神经麻痹 肿瘤常侵犯脑干腹侧面的锥体束而有“交叉 性麻痹” 病人感觉障碍和小脑性共济失调十分常见 胶质母细胞瘤概述 仅次于星形细胞瘤 主要见于成人，好发于4045岁 男女比例23:1 位于皮质下，浸润性生长 侵犯几个脑叶及深部结构，可波及对侧大 脑半球 额叶多见，其次颞叶、顶叶 临床特点 恶性程度高 生长快、病程短，发病到就诊3个月之内 7080%在半年之内就诊 l肿瘤血运丰富，周围脑水肿明显 l肿瘤组织表现复杂，形态不一 临床表现 脑水肿广泛，颅内压增高明显 几乎所有病人都有头痛、呕吐、视神经乳头 水肿 33%病人有癫痫 20%的病人淡漠、痴呆、智力减退等精神症 状 肿瘤浸润破坏脑组织，出现偏瘫、感觉障碍 、失语、偏盲等 少枝胶质细胞瘤特点 多见于幕上额叶，其次颞叶、顶叶 浸润范围广泛，可突入脑室和皮质 大部分生长缓慢，就诊平均时间23年， 最长31年 癫痫为常见症状，多为首发症状 髓母细胞瘤特点 恶性程度最高 起源于胚胎残余细胞，绝大部分 生长在第四脑室顶之上的小脑蚓 部 多见于儿童，男女比例： 3:1 生长极为迅速，手术不易彻底切 除，可沿脑脊液播散，治疗困难 临床表现 病程短，就诊时间10天2年，一般：4、5 月 颅内压增高： 呕吐多见，可为早期的唯一表现（刺激迷走 神经核），多在早晨 小脑损害表现：步态蹒跚、站、坐不稳 其他表现：复视、面瘫、强迫头位、呛咳、 小脑危象等 肿瘤转移 小脑危象 由于脑脊液循环障碍，小脑扁桃体下疝或 肿瘤直接对脑干压迫的加重，造成意识丧 失、呼吸变慢和血压升高，伴有双侧病理 反射阳性，甚至去大脑强制等。可在短时 间内因呼吸迅速停止而死亡。 胶质瘤治疗进展 20世纪60年代 单一治疗单一治疗 单纯手术治疗 20世纪70年代 手术+放疗 20世纪90年代 联合治疗联合治疗 手术+放疗+化疗（一代烷化剂） 21世纪 综合治疗综合治疗 手术+放疗+化疗（二代烷化剂） + 分子靶向药物及免疫治疗 综合治疗是目前最可靠手段 各型胶质瘤的平均生存期 组织学分级的重要性 肿瘤类型平均生存期 (月) 低级别少枝胶质细胞瘤120 低级别星形细胞瘤60 间变性少枝胶质细胞瘤60 间变性星形细胞瘤36 胶质母细胞瘤 12 第一部分：手术治疗 手术目的 全切除肿瘤 降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造有利条件 明确组织病理学诊断（分子病理） 化疗药物筛选:体外化疗药敏试验 降低颅内压 缓解神经功能障碍 功能区术中电刺激监护 功能区胶质瘤切除应在保护功能的基础上 尽可能大范围的切除 传统影像学定位要么切得太多功能缺 失 要么切得太少很快复 发 神经导航和术中超声仅能从形态学进行定 位 应用术中唤醒麻醉技术的功能区电刺激监 护准确定位肿瘤及周围正常组织功能， 手术预后相关因素 肿瘤级别 年龄 术前神经功能状况 肿瘤切除程度 病灶部位和数量 原发或复发 手术策略 最大范围切除 一般以脑沟回为界限 沿肿瘤白质纤维束切除 定向活检适用于： 弥漫性生长 侵及双侧半球 临近功能区 术前一般状况差 脑胶质瘤病 脑深部或脑干 活检后明确病理，行辅助放化疗 第二部分：放 疗 分次体外放疗 小野立体定向放疗（X刀、刀） 组织间的近距离照射 普通放疗 术后2-4周后开始 常规分割放射治疗1.7-2.0Gy，30-33次 ，共54-60Gy 三维适型放射治疗及立体定向放射治疗 伽玛刀伽玛射线立体定向治疗系统 是一个布满直准器的半球形头盔，头盔内 能射出25条钴60高剂量的离子射线-伽 玛射线 经过CT和磁共振等现代影像技术精确地定 位于某一部位，我们称之为“靶点” Lars Leksell 治疗特点 定位极准确，误差小于0.5毫米；每条伽 玛射线剂量梯度极大，对组织几乎没有损 伤 25条射线从不同位置聚集在一起可致死地 摧毁靶点组织 功能尤如一把手术刀 无创伤、不需要全麻、不开刀、不出血和 无感染等优点 融立体定向技术与放射外科技术于一体 头部伽玛刀治疗流程 图象扫描采集（定位） 设计治疗计划 固定头架 进行治疗 4 1 2 3 四个基本步骤 1 固定头架 Leksell立体定向坐标头架用可调柱 和固定螺丝（螺杆）固定到病人的头部。 在治疗期间，用头架将患者的头部固定不 动并安置在准直器头盔内，从而为测定靶 点（靶组织）坐标提供了可靠的依据 2 图象扫描采集（定位） 固定好头架后，MRI扫描定位，采集 图象并传输到治疗计划系统： LGP(Leksell GammaPlan®) MRI定位治疗工作站 3 设计治疗计划 图象被导入到治疗计划系统，患者的病变 部位（病理学特征）就被描述出来 为了达到与病变立体形态（几何学）相符 合的剂量分布，以二维、三维显示的病变 部位为中心放置多重等角点。确保了放射 治疗部位正好与靶组织相符合 4 伽玛刀治疗 患者平躺在伽玛刀的治疗床上，依照原先 确定的靶组织坐标，医师们将患者的头部 放入适当的准直器头盔内。 然后，治疗床进入到伽玛刀主 体设备中开始治疗 最后，治疗床从伽玛刀 主体设备中退出结束治疗 照射时间根据肿瘤大小、位置而定 伽玛刀治疗前后护理要点 治疗前洗头 排除身上的金属物品：钥匙、手机、手表 、假牙、纽扣等（内固定） 不影响饮食 观察局部出血情况 预防放射性脑水肿（2年内） 饮食、活动影响不大 13个月复查 第三部分 化 疗 化疗药物是对病原微生物、寄生虫、某些 自身免疫性疾病、恶性肿瘤所致疾病的治 疗药物。 能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上 ，抑制或杀死肿瘤细胞。 化疗药物治疗是目前治疗 肿瘤的主要手段之一 化疗药物分类 烷化剂类抗肿瘤药物：铂类（顺铂）、替 莫唑胺 天然产物类抗肿瘤药物：长春碱类（长春 新碱）、抗生素类（丝裂霉素C） 抗代谢药类抗肿瘤药物：嘧啶拮抗剂（氟 尿嘧啶）、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂 拓扑异构酶抑制剂：依托泊苷 其他抗肿瘤药物 分子靶向抗肿瘤药物： 化疗药物选择原则 1 根据病人的病理诊断和分期选择不同的药 物和剂量 2 根据肿瘤细胞的分裂周期，选择细胞周期 性特异性药物或者细胞周期非特异性药物 3 根据患者的身体情况选择化疗药物 4 加入化疗增敏药物和预防化疗副作用的药 物，如止吐药、抗过敏药 5 结合病人的经济情况选择化疗方案 胶质瘤的化学治疗的一般原则 术后尽早，或联合放疗 联合化疗，但一般不超过3种药物联合 根据病理诊断及分子标记物指导化疗 根据化疗药物敏感性测试指导化疗 胶质瘤化疗的适应症 弥漫性生长的胶质瘤和转移瘤，髓母细胞瘤 生殖细胞瘤，淋巴瘤及恶变的良性肿瘤 放射治疗不敏感者或手术禁忌者 III级和IV级胶质瘤术后辅助放疗或放疗后 无论高级别或低级别胶质瘤术后复发者 低级别侵袭性生长的胶质瘤，手术全切困难 者 化疗药物的毒副作用 近期 远期 生殖功能障碍 致癌作用 致畸作用 感染 出血 穿孔 免疫系统、神经系统肝 功能损坏、心脏反应、 肾功能障碍等 局部组织坏死、静脉炎 消化道 造血系统 毒副反应分两种 化疗药物临床管理 专人负责 设化疗药物管理小组 专柜储存、摆放 预备治疗用药 临时医嘱，避免多用 少用 普通液体摆放台 化疗药摆放台 配置使用要求 环境要求：净化环境下配制 通风、换气的环境 l 防护标准：防护服、手套、护目镜 l使用要求：现配现用，按照顺序输入 l化疗药物输入之前，先输给20%甘露醇 l最好采用深静脉，浅静脉留置针 防止外渗 化疗不良反应的护理 1、胃肠道反应是最忧虑的副作用，可导致 营养不良而影响治疗效果 护理：营养均衡、低脂肪高碳水化合物、高 维生素和矿物质饮食、在饭后2-3h应用化 疗药物最佳、化疗前30min肌肉注射止吐 药物、分散其注意力，有条件可在听音乐 、看电视中接受化疗、化疗中恶心、呕吐 及时处理，呕吐严重者给与静脉营养 2 骨髓抑制是化疗药物最常见的副作用。化 疗同时按医嘱给予升白细胞药物，定期复 查血象，白细胞低于1.0109/L应遵医嘱 预防性应用抗生素，实施隔离治疗和护理 ，限制探视，避免交叉感染。 白细胞正常值：410109/L 3 脱发是影响患者自尊的严重问题，因此， 化疗前应把这一可能发生的问题告知患者 ，使其有心理准备，并告知患者化疗结束 后，头发还会重新长出，而且浓密。 4、化疗药物外渗的预防： （1）化疗药物应按要求配制，先以不含化了药物 的液体穿刺血管，穿刺成功确无液体外渗后再 换含有化疗药物的液体。 （2）静脉推注时，先回抽，见回血后方可推注， 推注过程中反复回抽观察，推注速度不宜太快 ，以免发生静脉炎，推注时间以10-15min为宜 。 （3）静脉滴注时应及时巡视观察，注意病人的主 诉，化疗药物输入结束再换上不含化疗药物的 液体冲洗静脉通路。 5、化疗药物外渗的处理： 停止化疗 保留针头，患肢制动 抽吸出残留在针头，输液管中的药物或是疑有外渗的药 物 拔掉针头 避免外渗部位受压 特殊化疗药物外渗时，按指导注射相应的解毒剂； 无解毒剂时：地塞米松5 mg+利多卡因100 mg局部封闭 使用特殊药物发生外渗，给予热敷或冷敷处理 抬高上肢 通知医生，并讨论外渗部位是否需要进一步处理及拍片 密切观察，准确记录渗漏情况 常用药物1 替莫唑胺胶囊 口服剂，方便易行，门诊执行 服药前后空腹3小时以上 每天一次，连服5天，隔28天 共4个周期 常用药物1 康莱特注射液 临床常用，配合放、化疗有一定的增效作 用 对中晚期肿癌患者具有一定的抗恶病质和 止痛作用 缓慢静脉滴注200ml，每日1次，滴注时间 大于1小时 注射本品前、后适量（50ml100ml）输 注0.9%氯化纳注射液或5%葡萄糖注射液冲 管 常用药物2 奥沙利铂甘露醇 属于新的铂类抗癌药 易通过血脑屏障 奥沙利铂必须在5-氟脲嘧啶前滴注 输注奥沙利铂后，需冲洗输液管（葡萄糖 ） 使用期间禁止用凉水，防止末梢神经麻痹 给药3天，隔28天 常用药物 3 多西他赛 l属于紫杉类化合物抗肿瘤药 常用于肺癌脑转移 每次给药时间4小时 监护仪监护，密切观察有无过敏反应 治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地 塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每 天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应 和体液潴留 常用药物4 依托泊苷 l为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于 DNA拓扑异构酶，阻碍DNA修复 l每次给药时间1小时，预防药物性低血 压 l给药3天，隔28天 常用药物5 顺铂 l较强的广谱抗癌作用 l为铂的金属络合物，作用似烷化剂 l主要作用靶点为DNA，干扰DNA复制 l避光使用，2小时输完 l常用于肺癌脑转移 胶质瘤复发 有手术指征者推荐积极二次手术 颅内减压，缓解症状 保护脑功能 可再次获得病理结果，指导治疗 不适合手术的行补充放疗 如果已进行完整分割放疗，可行放射外科治疗 如果在原放射野外复发，再次行完整放疗方案 强烈推荐化疗联合分子靶向治疗 复发是化疗绝对适应症 化疗方案采用新方案 小结 胶质瘤是颅内常见肿瘤，发病率高 生长方式为浸润性，边界不清，恶性肿瘤 手术是胶质瘤治疗的关键，但仅是治疗的开始 应在分子病理指导下的行个体化综合治疗 化疗是手术+放射治疗的有效补充 尤其针对高级别，手术困难者，应辅助化疗 胶质瘤复发是化疗的绝对指征 1、肿瘤病人接受化疗前应签署知情同意书。 2、没有肿瘤病理学诊断，原则上不能开始化疗。 3、用泰素类化疗药物前必须用地塞米松、雷尼替丁、苯海 拉明。用药3小时内持续心电监护。开始输注15分钟内要有 医生在场，并及时处理可能发生的过敏反应。 大剂量顺铂时必须开具水化、甘露醇、速尿，记录24小时尿 量，每天查尿常规。 5、阿霉素、乐沙定（Oxalipatin）必须糖水化。VP16、健 择、DDP必须盐水化。 6、用大剂量MTX时监测血药浓度，进行碱化、水化、测尿常 规、尿pH值，CF解救。 7、用异环磷酰胺时必须用美司钠(60IFO总量)。大剂量环 磷酰胺（1.0g/m2）时也须用美司钠(100CTX总量)。每天 查尿常规，记24小时尿量，补液、利尿。 8、用CPT11时注意防治急性腹泻（阿托品0.5mg, im）和延 迟性腹泻（易蒙停，首剂4mg, 每2小时服2mg，腹泻持续时 加用抗生素）。 9、化疗期间不用谷胱苷肽类护肝药。用高蛋白结合率的化疗药物期间尽量不 要同时静脉输注白蛋白。G-CSF必须在停止化疗1