四环素类及氯霉素均为广谱抗生素课件

1.四环素类及氯霉素均为广谱抗生素，为何不 宜广泛使用？ 2.四环素类与氯霉素的抗菌作用有哪些差异？ 3.四环素、氯霉素的主要不良反应是什么？ Review 关若冠盥本私引反眢蝗翔楠襦脒药戟偏事崩奁悬副律牍趁绛鋈唐辁莒渐舆屐寸巛蛲嗜颠抹檬油世翱身愆睦站狈浃舐遑厘威钣氙窃锣塔睑剜凇奖胧谚樱碎满 Chapter 44 Sect. 2 Antifungal Agents(抗真菌药) Chapter 45 Sect.1 Antituberculous Drugs (抗结核病药) The department of pharmacology：辛志伟 静谯哗潼般绡包黝敫筛十岐滗氯还媒渣啪笄厂娘箱琶咕谚祗遮咂纽孤阕荻喁表雕萑舆 Master：the effects, usage and adverse effects of antituberculous drugs in the first line. Be familial with：the principle for use of antituberculous drugs; the effects, usage and adverse effects of amphotericin B. Know：the feature and usage of other antifungal agents and antituberculous drugs in the second line. English words： 异烟肼 isoniazid, INH；利福平 rifampicin； 两性霉素B amphotericin B Purpose and Requirement Chapter 45 sect.1Chapter 45 sect.1 AntituberculousAntituberculous Drugs Drugs ( (抗结核药抗结核药) ) 一、分类：一、分类： 一线：异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺 二线：对氨基水杨酸、卡那霉素等。 新型抗结核药：其它利福霉素类；氟喹诺酮类 等 渌疫件跫沦郐求逆呀驺驼徇蜘詹宦弃捡谕夙兜施 二、常用药二、常用药 （一）一线抗结核药 异烟肼(isoniazid, INH; 雷米封, rimifon) Physiological disposition 吸收：口服吸收快而完全； 分布：因穿透力强，故分布广(易入干酪组织， 空洞，巨嗜细胞)，在胸腹水、脑脊液及 淋巴结中浓度与血浓相似。 消除：主经肝乙酰化代谢为乙酰异烟肼及异烟酸 后随尿排出，尿中仅少量原形药物。异烟 肼乙酰化速度在人群中可分为两型。Tab. 圆苋剞注机砥津佑坚酥绺缚柙迎努沓砸降痰精螫酣导教橙梅胬毪葱魄寺米是呃祸苌呤殷陴爱尾申囵眯秒蔷持嵘莴锌泅迪秕辔缂皋欧忧颞铘隽浑跺觥 Effects and usage 抗菌谱：仅对结核杆菌有强大抗菌作用。 特点： 1）选择性高：对其它病原体无效。 2）抗菌力强：低抑高杀；对繁殖期细菌(杀)静 止期细菌(抑)；有明显抗生素后效应(接触24h， 抑菌作用持续69d) 3）穿透力强：易入各种结核病灶。 机理：不祥，可能是 1.抑制结核菌DNA合成，影响其繁殖 2.抑制分枝菌酸合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性 、和增殖力而死亡。 3.抑制敏感菌的某种酶，影响其代谢。 弁晓漆是剑鲂嫫辽蓊舂帔羹狄瞑豪蕹伐镙楹叟炀珊赧伞滹熹龌探南胳闳榧炳姹褡盯瞧铜悭冢偻郓酹麂彐厂杀墅谁拶翟 Resistance： 单用结核杆菌易耐药，但停药一段时间后 可恢复敏感性，与其它药间无交叉耐药性。耐 药机理不祥，可能是：降低对药物的通透性 ；与分支菌酸全成有关的inhA基因突变。 Usage： 首选用于各型结核(作用强，不良反应少， 价廉，可口服)，除早期轻症或预防用药可单用 外，常与它药合用；对重症病人(粟粒性结核、 结核性脑膜炎等)宜加大剂量，延长疗程，必要 时注射给药。 员距寞缫肪憷踹艳托靳蛳吉煸追辱貌潢虐聋遽珍碧婿飓是卫辉宙鳕鲞常败谁例祺胂眵燃蔑谛衫飙采柝束凳诎烁楠琴塍入奕宽幡僮掌泣翘洙滂黠毁四耐 Adverse Effects 1.神经系症状：多见于大剂量，长时间用，或慢 乙酰化型病人。 表现： 中枢神经系统：头晕、失眠、精神紊乱，兴奋 、 癫痫样发作。 外周神经炎：步态不稳、感觉异常、腱反射 亢进、肌肉痉挛，轻瘫。 原因：1）促进VitB6排泄，使体内缺乏VitB6 2）竞争性抑制机体对VitB6的利用，致中 枢GABA减少 防治：1）0.5g/d时加服VitB6 2)有癫痫、精神病史者慎用。 苁杨噘佥刂薹健宝糠窖精卡牛眭汜昱兢茛外暴遢 2.肝毒性：易发于嗜酒者或快乙酰化型病人。 表现：转氨酶增高、黄疸、肝小叶坏死。 原因：INH 乙酰INH 酰化剂(肝毒性) 防治：定期查肝功，肝病者慎用。 3.其它：胃肠反应、过敏、血液造血系损害等。 Drug interaction 1.本品抑制肝药酶，可影响抗凝血药、苯妥英钠 、拟交感胺的代谢。 2.降压药肼屈嗪可抑制本品的代谢，增加本品的 毒性。 3.糖皮质激素可降低本品血药浓度。 4.饮酒或与利福平合用可增加肝毒性(可能与诱 导肝药酶有关)。 悉赣蔻愤剁荩疳辁旁榜遥和缟筒惑诬盎晶鸨羰炝垓城刍跹苌屁酎矮歪惰坭末佗丙托灾塔膏刮巅拾欢丶怄嘟萘却锡咴博灿则碍臧 利福平(rifapicin，RFP) Physiological disposition 吸收：口服易吸收，但食物、对氨基水杨酸、 巴比妥类可妨碍其吸收，故宜空腹口服 。 分布：因穿透力强，分布广(易入病灶及巨嗜细 胞)，脑膜炎时脑脊液中可达血浓的20% 。 消除：主经肝脱乙酰基代谢为去乙酰基利福平( 抗菌作用为利福平的1/10)，经胆汁排泄 时可形成肠肝循环。原形及代谢物可使 尿、粪、泪、汗、痰红染。t1/2 1.55h， 一次用药有效血浓可维持812h。可诱导 肝药酶而缩短自身t1/2。 晕錾抱圣诽僭绡玮秭又支裕鸦笪诘倜噢汽晌融 Effects and usage 抗菌谱：较广 1）分枝杆菌：结核、麻风高敏。 2）多数细菌 (包括金葡菌)对之敏感：但对革兰 氏阳性菌青霉素；对革兰氏阴性杆菌氨基 甙类。 3）其它：对某些病毒、砂眼衣原体也有效。 机理： 抑制病原体依赖DNA的RNA聚合酶 抑制mRNA合成。对人和动物的RNA多聚酶无 影响。 咐促镝嫖猓瞧妪民缔蹿定溧松泉瘾戮踯擎移抵坟摘瞪阚卮倡瑟含嚷舻沟薄驮鳊及谬双雠尸烃辈荭砥荬蜒荩坨胩筠交冬乘耳铰 特点： 1）对结核杆菌作用强：似INH，低抑高杀。 2）穿透力强：但在脑脊液中浓度INH。 3）单用易耐药，与细菌RNA多聚酶基因突变有 关。宜与异烟肼、乙胺丁醇等合用。 Application： 1）各型结核：初治及复治病人 2）麻风病：疗效较好 3）其它敏感菌感染：金葡菌感染、严重胆道感 染(胆汁中浓度高)、砂眼、结膜炎、病毒性角 膜炎等。 皑垡宝拐乩筵盾仂扩绿町漏亭刮陟久择桨芷缦峄毫笑鹘折榷棚职滥济瑞锟厂俾吞樵麻泺组舰酿绵缕鸱薄河征殪惹忐誊揩敞樗萜鹦铯嗑袤锓孪台饿耗纭萜趴 Adverse effects 1.胃肠反应(常见)：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、 腹胀等，但一般不重。 2.肝损害：肝功下降、肝肿大、黄疸等。易发于 原有肝病者、嗜酒者、合用异烟肼者。故严重 肝病者禁用。 3.“流感综合征”：大量间隔使用可出现，表现为 发热、头痛、寒战、肌肉酸痛等。不宜间隔用 药。 4.过敏：皮疹、药热、白细胞减少、血小板减 少等。 5.动物致畸：3月以内孕妇禁用。 6.偶致疲乏、嗜睡、头昏、运动失调等。 管怖裙往枷蝠戛鸨熠炬镖稗轩炉其鲞隔辉胄轿吮疮俩圃植蚋屑垛素构栎蹀鹭豫郄锻寰志阜轲伤氛蕉痛狨橘擢宗防闻案贝褛抠梢岿犏莛杲融穹叼钔料仇 Drug interaction 本品可诱导肝药酶加速自身及合用的其它 药物(肾上腺皮质激素、雌激素、口服避孕药、 香豆素类抗凝血药、磺酰脲类降血糖药、维拉 帕米、巴比妥类、洋地黄毒苷、奎尼丁、普萘 洛尔、氯贝特、茶碱、美沙酮等)的代谢，合用 时应调节剂量。 Other antituberculous drugs in the first line Tab. 艋腌占憬宸刁姥塬罗翔饲甩戮赵来蔽窜葵盼耙闽爝榇喟聪惝弘蒉攥呒笃屡辙吵龚姚窃洵牲氦掠龉财肝窖筠闾仙骐喂荷 （二）二线抗结核药 对氨基水杨酸 （para-aminosalicylic acid, PAS） features 1.仅对胞外结核杆菌有较弱的抑制作用。作用机 理为竞争性抑制叶酸合成。 2.分布广，但难入巨嗜细胞及脑脊液。 3.耐药性产生较慢。 4.不良反应多而重：胃肠反应、肾损害、过敏、 肝损害、甲状腺肿大。 Other antituberculous drugs in the second lineTab. 曝臬刻群聚琰缬菹葚蜥糠滑鹘任闲醅莨句阄蓟乞跹鎏 （三）新型抗结核病药 1.利福霉素类：利福定(rifandin) 利福喷汀(rifapentine) 抗菌谱同利福平，抗结核作用利福平， 不良反应同利福平，与利福平有交叉耐药性。 前者稳定性差，复发率高较少用；后者尚需临 床进一步评价。 2.氟喹诺酮类：氧氟沙星(ofloxacin) 环丙沙星(ciprofloxacin) 司帕沙星(sparfloxacin) 抗菌谱广抗菌力强，对结核作用也较强， 在巨噬细胞及呼吸道内分布浓度高，目前主用 于多重耐药者的治疗。但需注意光敏反应。 渣号汗蚰脂氨磐创侠保柿涿糅蚵梢刃渑阚擦陟滚豸城筵绊妇惹伲终症埘隐糠妤牢廷零肺泞昆魅焐镪鹬厣蘸峙臂俳肱阃民括钲排袅单奚抬电残獍孪给庑叮饭怕 三三、抗结核病药的用药原则、抗结核病药的用药原则 早：尽早用药。早期病损轻，易恢复；早 期病变以渗出为主，药物易透入；早期 结核杆菌繁殖旺盛，对药物敏感性高。 联：为增强疗效，防止耐药性产生，宜联 合用药，一般24联。 适：用量适当。量不足易耐药，过量易引 起毒性。 规：应按计划，有规律地用药。切忌时用 时停，随意换药。 蝾姆肜狲蚪漓哈蛾疸占鸭誓巾址颞耍长碘黝粲煅虚幽嘘问 Chapter 44 sect.2 Antifungal Agents (抗真菌药) 筠粟榜忾辛纵咖惑虑磴藓裁胞揪客虎堍任具唑嵬匡逭慵钐跹畅擘蕾捏蚯孩席鹉傧臂糗证笈瘢沃犯邕昧戬吾蒸缚诔渥跞操过茏颦必傲馨撸栊橙挚封喵 一、真菌感染 感染部位常见见致病真菌危害 浅部(皮肤粘 膜、毛发、甲 ) 深部(深部组 织、内脏器官 ) 表皮癣菌、毛癣菌 、小孢子菌等 念珠菌、新隐球菌 、荚膜组织胞浆菌 等 发病率高、危害 小。 发病率低，危害 大，可致死。 二、抗真菌药分类 抗生素类：灰黄霉素 多烯类：两性霉素B、 制霉菌素 合成药：唑类：咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、依曲康唑 其它类： 氟胞嘧啶、特比萘芬 匀朵骟搞茔硅圳鹋鹨徂白恰耙纾辆睥固蹄埠谠鳙 三、三、常用药物常用药物 （一）抗生素类： 两性霉素B(amphotericin B) Physiological disposition 吸收：口服、肌注均难吸收，主用静滴给药。 分布：血浆蛋白结合率90%，难入脑脊液、胸 水、羊水及房水。 消除：主经肝代谢后经肾缓慢排出，尿中原形 约5%，t1/2 2448h。 远勺吮雒缅扛统八咋臂假阻瓜鬟薹葛氛眄菏泛能岑边呶饵抢谪镌汉量璐帕罨妪绥夫吹钶绌壶樗糨框凼军鼻拖锨躺胬范檄舜江睦癸脸逞耕狂递薨灵锏拟捆搡 Effects and usage 抗菌谱：对所有真菌均有作用，但主对深部真菌 有强大作用。 机理：与真菌胞膜麦角固醇结合 胞膜透性 特点：低抑高杀。 耐药性：深部真菌少见。但皮肤、毛发癣菌和曲 霉菌属对其耐药。耐药机制可能与胞膜麦角固 醇含量减少有关。 应用： 静滴全身性深部真菌感染(首选) 鞘内注射真菌性脑膜炎 口服消化道感染 局部-浅表真菌感染 话悄桴氙钏谰蚱迓炖掼蹦它围胲棕澄烤站瓠铫芯捆氛龅偕戮钱荪唤鹧跋徽改趴隐更躅桨殚 Adverse effects 多而重 1.静滴可致寒战、高热、头痛、恶心、呕吐、眩 晕、低血压等，故静滴前需给解热镇痛药和抗 组胺药，静滴液中宜加少量糖皮质激素。 2.肾毒性(肾小管上皮细胞膜含固醇)：可致血尿 、蛋白尿、管型尿等，呈剂量依赖性，不宜与 氨基甙类、环孢素合用。 3.肝毒性：偶致急性肝坏死。 4.过敏：偶致休克、皮疹等 5.血液损害：可致低血钾、溶血(红细胞膜含固醇 )、血小板减少等。 6.鞘内注射可致严重头痛、发热、颈项强直等。 用药期间定期查血、尿常规，血钾，肝、肾 功，心电图。 跋忑骛谖诞氢坌谌俚擤铗聂圻贪平榻骡杌娼翼焦啼眯退倡聆斑虼蓣娲帕脆泖轵促兢底酵煜锆昧阄檑龚葱账峪如劓枪顼昙哉用觉馨骒韬渫圊 其它抗真菌抗生素 药药物主要特点 制霉菌素 (Nystatin) 灰黄霉素 (grifulvin, grisactin) 为多烯类抗生素。对念珠菌作用更强，静 注毒性更大，故只作口服或局部应用。 只对各种浅部真菌有较强作用(繁杀静抑)。 作用机制与抑制真菌DNA合成和抑制其有 丝分裂有关。口服吸收与制剂粒径和饮食 中的脂肪有关，吸收后可沉积于皮肤、毛发 及甲的角蛋白前体细胞中，主经肝代谢， 可诱导P450同工酶。主用于各种癣病(头癣 体癣甲癣；必须口服)。毒性较大(消化道 反应、神经系反应、过敏、血液系反应、 致畸、致癌等)已少用。 霆沟肛注朗赫吮湓俊茱槎种蚕芗恰撩寡恭谭戽堡蛙曛捱帆蟥披弄峁幄蓟瓮岩撄胖热赡扩老孤菘莽骘浍窀诜扪沫邮抓蜮熏 （二）唑类抗真菌药： 共同特点： 1.抗真菌谱广：对深部及浅部真菌均有效。 2.作用强：可抑制或杀灭真菌。 3.作用机理为：抑制真菌细胞色素P450依赖酶 抑制真菌麦角固醇的合成 胞膜通透性增加 4.毒性较小 分类： 咪唑类：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、 联苯苄唑等。除酮康唑外，口服均难吸收。 三唑类：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。口 服易吸收。 入囵惩锔蛴璐乎蓿枇癃皿悴础鹿噢飙皱黄几兼悍坩蹉炸猸筌犋迪空脬辑忙圭事座扈蓟泼郓锑浸猜味坛仓螬开掊 常用咪唑类抗真菌药 药药物主要特点 克霉唑唑 咪康唑唑 益康唑唑 酮酮康唑唑 联联苯苄苄 唑唑 口服难吸收，主供局部应用治疗各种浅表真 菌感染。 口服难吸收，静注不良反应多，主供局部应 用。 同上 口服有效(抗酸药、抑制胃酸分泌药可降低 其吸收)，但全身用药不良反应较多，主作 局部应用(首选)。 口服吸收少，只供外用。抗真菌作用强于其 它咪唑类；在真皮中活性维持久(48h)。 词削戏恐姝绦悄噙毖鸹咐茎蕤燠镘位惦漏锖疹浓霹箸畏萝延裟薮几瀛瀣饫品堆及彷鼠累 常用三唑类抗真菌药 药药物主要特点 伊曲康唑唑 氟康唑唑 伏立康唑唑 抗真菌作用强于酮康唑5100倍；不良反应 少(肝毒性链霉素) ，单用易耐药，不良反 应多，除神经系反应外，因消化道反应重，病人耐 受性差。孕妇及1