药物性哮喘课件

药物性哮喘 南京医科大学一附院呼吸科 版权所有 药物性哮喘的定义 o定义：由某些药物引起哮喘发作的情况，即哮喘的 发作或其症状的严重程度与药物有关。 o机制：气道炎症、变态反应、药物的特别作用(- 受体阻断剂等)、对呼吸道粘膜的局部刺激、正常 的药理作用、对前列腺素合成的抑制、补体系统的 活化、缓激肽抑制学说、乙酰化理论、结构相似学 说等。 引起药物性哮喘的药物 o阿斯匹林等非类固醇抗炎药。 o心得安、噻吗心安。 o局部麻醉剂。 o添加剂：如酒石黄等。 o医用气雾剂中某些成份。 o食物和药物中的防腐剂：如亚硫酸盐、PG、磺胺 药、呋喃类等。 o免疫血清、含碘造影剂等。 o影响平喘代谢的药物。 哮喘相关的药物类型（按药物 作用机制） o具有抗原性的药物。 o直接释放介质的药物。 o改变介质合成的药物。 o影响神经递质的药物。 o影响痰液清除的药物。 o影响平喘代谢的药物。 具有抗原性的药物 o检测变态反应的变应原、脱敏治疗的变应原：I型 变态反应，在检测和治疗过程中应严密观察。 o含动物蛋白的药物：用猪或牛的垂体提取物作鼻腔 喷雾吸入引起哮喘反应和肺实质反应等。 o右旋糖酐制剂：右旋糖酐铁肠道外给药、右旋糖酐 70和右旋糖酐40可以发生过敏反应。 o文献还报道胃复安、马普替林、补骨旨素等引起少 数患者哮喘发作。 具有抗原性的药物 o抗生素 o许多抗生素可以引起过敏反应，哮喘的这类 反应中最常见者，PG是最常见药物。 o曾经是哮喘患者引起的反应更严重。 oPG过敏的原因复杂、部分与其中杂质有关 。 o部分对PG过敏者对头孢菌素有交叉过敏。 抗生素 o其他可引起哮喘的抗生素有： o红霉素、氯霉素、去甲金霉素、新霉素、链 霉素、灰黄霉素、四环素、螺旋霉素、庆大 霉素、多粘菌素B、呋喃妥因等。 直接释放介质的药物 o组胺：支气管激发试验、胃酸分泌试验。 o含碘造影剂：引起过敏反应的发生率大约为 1/14000，其中12%出现严重的气流阻塞，甚至 致命。有过敏体质者更易发生更严重，发生迅速， 扑尔敏和激素可有一定保护作用。作用机制：促进 组胺等介质释放。 o静脉麻醉剂：如硫喷妥钠等，发作迅速，严重者死 亡，硫喷妥钠与琥珀胆碱的联合使用是引起支气管 收缩反应最常见原因。 o肌松药：如筒箭毒、泮库溴铵、琥珀胆碱、双烯 丙毒马钱碱、维库铵和阿曲库铵等经静脉注射后 均可引起过敏反应和明显的支气管收缩。作用机 制：促进组胺释放。 o其它有促进组胺释放的药物：吗啡注射剂、氢化 可的松的琥珀酸钠或磷酸钠盐、甲基强的松龙、 防腐剂苯扎铵、硫柳汞、乙肝疫苗注射等。 o前列腺素F2a是具有炎症活性介质的药物，有收 缩支气管的作用，有报道用该药给慢性湿疹患者 进行人工流产时引起严重的支气管哮喘。 改变介质合成的药物 o该类药物主要是以阿斯匹林为代表的解热镇痛药和 非类固醇抗炎药(NSAID)。 o应用广泛，复合剂型品种繁多。 o阿斯匹林哮喘患者对多数NSAID存在广泛的交叉 反应。 o一些对NSAID过敏的患者，在对某种特定的药物 发生类过敏反应时，可表现为支气管收缩，而其它 NSAID则不会诱发类似反应。 NSAID的作用机制 磷脂 花生四烯酸 白三烯类物质 PGG2 PGH2 PGD2、PGE2 PGF 合成酶 NSAID 环氧化酶 PLA2 5脂氧化酶 （LTB4、LTC4、LTD4、LTE4） 影响神经递质类药物 o胆碱能神经递质类药物 o-肾上腺素能受体拮抗剂 oACE抑制剂 影响神经递质类药物 o胆碱能神经递质类药物 o作用机制：胆碱可引起支气管强烈收缩，乙酰甲胆 碱用支气管激发试验最安全，偶尔有意外。 o药物：新斯的明及吡斯的明，抑制胆碱酯酶活性。 卡巴胆碱、匹鲁卡品(毛果云香碱)、依可碘酯(碘 化二乙氧磷酰硫胆碱)：为拟胆碱类药物。上述药 物可用阿托品拮抗。 o醋氨苯酸地阿诺(醋氨苯酸二甲氨基乙醇)：具有抗 胆活性，大脑兴奋剂，为抗抑郁药，有可引起哮喘 发作及加重。 影响神经递质类药物 o胆碱能神经递质类药物 o-肾肾上腺素能受体拮抗剂剂 oACE抑制剂 -肾上腺素能受体拮抗剂 o作用机制 ：拮抗肾上腺素能神经支气管扩张药发挥作用。在人体 气道中不存在支气管扩张性的1受体，而2受体介导支气管扩 张。与-肾上腺素能受体拮抗剂的使用剂量不相关。选择 性1 受体阻滞剂引起支气管收缩的可能性要小于非选择 性药物，但 剂量加大时仍具有危险性。 受体阻滞剂不会引起正常人支气管 收缩或对乙酰甲胆碱的反应性增高，仅在哮喘中发现 。 阻滞 剂还 可拮抗儿茶酚胺对其它细胞的作用(如肥大细胞等)。 o-肾上腺素能受体拮抗剂使用现状：目前已广泛用于高血压、 心力衰竭、冠心病、心律失常、青光眼等。 受体阻滞剂药物 o噻吗心安：青光眼用药，用药量极小，仍可引起哮喘发作。 o非选择性受体阻滞剂：普萘洛尔(心得安)、普拉洛尔(心得宁) 、索他洛尔等都可引起哮喘发作。 o具有和受体阻滞剂：卡维地洛(施太可)、阿维洛尔等禁用于 哮喘和COPD患者。 o选择性受体阻滞剂：美托洛尔(倍他乐克)、安替洛尔，小剂量 时对 支气管收缩不明显，剂量加大时，仍可有支气管收缩。即 使使用该药 物，应控制剂量，全程监控。 o对2受体有部分激动作用的受体阻滞剂：吲哚 洛尔和塞利洛 尔有轻微的肾上腺能支气管扩张 作用，引起哮喘的可能性比完全 性拮抗剂要小。 影响神经递质类药物 o胆碱能神经递质类药物 o-肾上腺素能受体拮抗剂 oACE抑制剂 ACE抑制剂 o肾素血管紧张素系统 血管紧张素原 血管紧张素I（十肽 ） 血管紧张素II（八肽 ） 血管紧张素III（七肽） 肾素（肾脏） ACE 氨基肽酶 ACE抑制剂 oACE抑制药物广泛用于治疗高血压和充血性心力 衰竭。 oACEI可阻断血管收缩物质血管紧张素II的生成并 终止缓激肽的降解，缓激肽水平升高可刺激咽部 无髓鞘C纤维，引起ACEI的常见副作用：刺激性 干咳、支气管痉挛等。 o目前认为ACEI可使哮喘加重并增加支气管反应性 。 ACEI o一项大样本的回顾性研究将接受卡托普利、依那普 利、赖那普利治疗的患者，发现ACEI发生支气管 痉挛和咳嗽的患者明显高于对照组。 o咳嗽可在ACEI治疗数周或数月发生，约半数因此 停用ACEI。停止治疗后，咳嗽通常消失。 oACEI可使已有BHR的患者暴露出潜在的哮喘易感 性。 oACEI引起BHR的机制尚不清楚：可能与肺内激肽 的蓄积有关。 影响痰液清除的药物 o使哮喘患者痰液粘稠不易咳出，不易于哮喘的好转 。 o阿托品及一些三环类抗抑郁药，可使支气管分泌物 变得粘稠，加重病情。 o爱全乐对痰液的粘稠度影响不大。 o乙酰半胱氨酸是应用广泛的祛痰药，但哮喘患者在 雾化吸入该药时可发生支气管收缩反应，并与吸入 浓度有关。其机制可能是反射性的，与痰液的粘稠 度无关。 影响平喘药代谢的药物 o肝微粒体酶亦称药酶，可受到某些药物的诱导而活 性增加，加速药物代谢。 o卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等是引起 酶诱导的最常见的药物。 o有报道，长期用糖皮质激素控制哮喘的患者在用苯 巴比妥后病情出现恶化。 o使用这类药物使肾上腺皮质激素药物的代谢增加， 可使地塞米松消除半衰期缩短。 o 运 动 性 哮 喘 o 南京医科大学第一临床医学院 o 戴山林 o运动性哮喘（exercise-induced asthma, EIA ） oJohn Floyer （18世纪）首次报道。 定义 o运动后发生的急性一过性支气管痉挛和气道阻力 增高的病理状态。 o 临床表现为运动后急性发作胸闷、气喘及肺部可 闻及哮鸣音等，程度轻重不一、可自行缓解。 o 寒冷季节在户外竞走、跑步、爬山、进行球类活 动等最易诱发EIA。 o 夏季游泳、划船、举重等则较少引起EIA。 o 剧烈的运动比轻微运动易引起EIA 。 o 剧烈运动510分钟后才会引起EIA ，短于5分 钟的运动，很少引起EIA 。 o70%90%的哮喘病人有不同程度的EIA。 o许多经运动试验确诊为EIA的病人接触变应原或 呼吸道感染等因素也可诱发哮喘的发作。 o 部分病人，运动是诱发哮喘发作的唯一因素。 o 40%的变应性鼻炎的儿童没有临床哮喘的表现 ，但表现为EIA。 o Rupp等（166所高校）：64%的EIA病人其静 息时肺功能正常，且从未有过哮喘发作病史。 o男性多于女性，在儿童多于成人。 o发生机制 一、热量、水份的丢失在EIA中的作用 oHorton：过度通气使水份和热丢失而引起哮喘。 oDeal：运动后呼吸道的热量丢失与FEV1.0的下降 程度正相关。温度的下降： o可直接刺激气道平滑肌，发生去极化收缩； o使气道平滑肌内ATP酶活性下降，引起“寒冷性” 收缩； o使平滑肌对组胺等炎症介质反应性增加。 oAnderson：支气管粘膜水份蒸发，渗透压增高是 EIA形成的主因。其可引起肥大细胞脱颗粒，释放 介质； 二、炎症介质在EIA中的作用： oMeltzer、Leff等：过度通气后，BALF中LT D4 的浓度增高（LT收缩气道平滑肌的能力比组胺强 100倍）。 o使用拮抗LT生成的药物（zileuton）和LTD4受 体拮抗剂（montelukast）对EIA有明显的保护 作用。示LT可能参与EIA的发生。 oMcFadden：运动后气道的反应性复温，反应性 充血和水肿，并促使肥大细胞、嗜酸性粒细胞释 放His、 LTs、 NCF、PGF、缓激肽等致喘性炎 症介质。 三、神经机制在EIA中的作用 o哮喘病人运动时交感神经的反应性比正常人明显 降低，运动前预防性使用去甲肾上腺素，支气管 痉挛的发生程度明显减轻。 o迷走神经对EIA的发生意义更大（刺激迷走神经 位于气道上皮连接处的受体，导致支气管痉挛发 生）。 o 迷走神经对温度、渗透压改变、介质等刺激反应 性增强。 o 运动 干泠空气 交感活性 过度通气 热丢失 渗透压改变 水份丢失 肥大细胞失稳 气道冷却 o 介质释放 介质活性 受体、迷走神经各种刺激性受体 o支气管扩张减弱支气管反应过强 E I A 运动诱发哮喘的发生机制 o其他机制： o通气反应：每分钟通气量越大，气道梗阻越重 。 o非特异性气道高反应性：EIA与过敏性哮喘一 样存在BHR，但与这种 运动的高反应性与气道 对组胺和乙酰甲胆碱的 高反应性之间无相关性。 o临床表现 o 多数患者在剧烈运动开始后510分钟或运动 停止后210分钟时出现胸闷、气短、呼吸困难 、喘息，肺部可闻及明显的哮鸣音。 o运动停止3060分钟逐渐缓解。 o 少数病人可发生支气管痉挛逐渐加重达30分 钟之久，且可持续23小时。 o 严重程度取决于运动时通气水平和运动持续的 时间，运动时吸入空气的含水量以及与上次运动 诱发哮喘发作的间隔时间。 o典型EIA发病三阶段： o第一阶段（运动开始及运动中）：由于交感神经 兴奋性增高、通气血流分布改善，气道轻度扩张 。 o第二阶段（运动中或运动停止后210分钟）： 支气管痉挛，气道阻力增加，肺泡过度充气，第 1秒用力呼气量（FEV1.0）、峰值呼气流速（ PEFR）均明显降低，功能残气量增加，PaO2 明 显下降，PaCO2增加，可有乳酸血症。 o第三阶段（运动停止后1/22小时）：气道痉挛 缓解，哮喘症状好转，FEV1.0 、PEFR逐渐恢复 至运动前的水平。 oEIA特征： o1迟发反应：部分病人在运动后第一次哮喘发作后4 12h 发生第二次哮喘，称为运动性迟发相哮喘反应（exercise- induced late asthmatic reaction, EILAR）。有报道EIA 迟发反应的发生率为10%90%。 o 2不应性：运动可引起在多数哮喘病人支气管痉挛，而痉 挛常在60min内自行缓解。近50% EIA病人，在运动激发后 的一段时间内EIA减轻或消失，FEV1.0下降可不及前一次运 动的一半。称为运动性哮喘不应性。一般持续24小时。 机制：肥大细胞介质耗竭、内源性儿茶酚胺的释放、 PGE2产生。 o3运动性过敏反应 （exercise-induced anaphylaxis） 极少数病人运动后（数分钟）出现皮肤发红、发热、发痒， 出现荨麻疹、水肿、心律失常、胸闷气喘、胃肠绞痛、头痛 、血压下降甚至休克，一般肺功能改变不明显。可持续半小 时，有时可危及生命。 有人进食某种食物后进行运动会出现荨麻疹、恶心、头晕、咽 紧，称为食物依赖性运动性过敏反应（food dependent exercise-induced anaphylaxis）。 勿食这类食物或进食这类食物后避免运动都能防止哮喘发作。 o4运动性咳嗽： 发生时间和EIA相同，但不能被沙丁胺醇和色甘 酸钠所阻断。 与运动时呼吸道失水的程度和速度直接相关，运 动时吸入潮湿的空气可预防。 呼吸道渗透压的增高为诱发因素（刺激气道粘膜 和粘膜下存在的无髓神经所致）。 o5运动性支气管痉挛 （exercise- induced bronchoconstriction, EIB）：运动 后虽无典型的哮喘表现，但经肺功能测定可发现 有支气管痉挛（阻塞性通气功能障碍）。 o诊断 o临床诊断：EIA临床特征是运动后数min出现支气管痉挛表现 （气喘出现或加剧、咳嗽、两肺哮鸣音等）。 o确定诊断需做运动激发试验（金标准）。运动前后肺功能的 变化FEV1.0 或PEFR下降15%阳性。 1、 平板踏跑法（最为标准）：运动68分钟。在运动前和运动 后每隔5分钟测量一次FEV1.0和PEF，测量2030分钟。每 次肺功能测量做三次，取最好的一次结果。下降百分数的计 数方法是将运动后记录到的肺功能最低值除以运动前的数值 （百分数表示）动前数值的百分之几。 如应用特异性传导（SGaw）或最大呼气中期流速（ FEF2575，FEF50）评价运动性哮喘，降低35%或以上具有 诊断意义。 o 注意事项： （1）激发试验应在上次EIA发作后3小时后； o试验前需停用茶碱类、2受体激动剂、抗胆碱能 药、吸入激素12小时，停用口服糖皮质激素24小 时，停用抗组胺药、色甘酸钠48小时； o 中老年病人需有心电和血压力监护；最好在病人 无症状，休息时峰流速在预计值的75%以上的情 况下做激发试验。 （2）禁忌证：心脏病、高血压、严重的心律失常、 心力衰竭、呼吸功能障碍（FEV1.0小于预计值的 70%）、哮喘发作、以及年老体弱和行动不便者 。 （3）运动试验中如出现头晕、面色苍白或紫绀、心 绞痛、明显的心律紊乱、进行性ST段下移、收缩 压下降20mmHg以上或升高20mmHg以上等情 况时应立即停止运动试验，给予相应的处理。 o另一种简单的运动激发试验是让病人在室外快跑 48分钟。激发试验前后测量肺功能。室外干燥 的冷空气更易诱发哮喘。 2、 踏车法： o采用自行车功量计测定。踏车负荷从12W16W 开始，每分钟递增30W40W，至心率达预计最 大心率的90%（最大心率=220 年龄）。在负 荷下继续踏车46分钟。运动中踏车频率保持在 6070转/分钟。 o肺功能诊断标准同平板踏跑法。 o诊断运动诱发的迟发性哮喘反应（EILAR）时， FEV1.0、PEFR、SGaw下降率20%才判为阳 性。 o防治 o非药物防治： 1养成用鼻呼吸的习惯，戴口罩，避免室外运动（ 推荐室内项目），潮湿环境的运动，防止吸入干 冷空气。 2体能训练，长期适当的运动可提高哮喘病人的运 动耐力。 3运动前的热身运动（避免或减轻EIA的发生）， 能在以后的23小时内相对地不发生EIA。 o药物防治： o大多数病人只需在运动前吸入常规剂量的2受体 激动剂或色甘酸钠即可预防EIA的发生。 o 约8%的病人需用两种药物预防EIA，约2%的病 人需用三种或更多的药物联合应用才能控制。 o 休息状态下肺功能正常，运动前1530分钟使 用吸入型2受体激动剂和（或）色甘酸钠； o 休息状态下肺功能异常，需常规应用抗炎药物和 支气管扩张剂（糖皮质激素、2受体激动剂、色 甘酸钠、茶碱类等）改善肺功能、控制哮喘。运 动前再预防用药。 1、2受体激动剂： o防治EIA首选药物，其作用是通过cAMP介导的， 刺激SM上的2受体，细胞内cAMP浓度增高，导 致SM松弛。 o 定量吸入器给药方便及全身的副作用少而为首选 。 o 其他剂型包括糖浆、片剂、雾化溶液和干粉吸入 器。 2受体激动剂气雾剂吸入可阻断EIA，也能防止 EIA的发生。 o最常用的药物是吸入型沙丁胺醇和特布他林。 o 运动前经口吸入2个剂量即2喷（沙丁胺醇200ug/每喷，特 布他林0.25ug/每喷）。 o运动持续超过2h，出现喘憋症状可重复吸入2个剂量。 o如需再运动，可吸入2个剂量的2受体激动剂和吸入2粒色甘 酸钠胶囊。 o长时间运动或运动前不方便用药的病人可用长效制剂，如沙 美特罗（施立稳，每次2550ug），单次用疗效可超过12 小时，早晨雾化吸入一次即可。 o如单用2受体激动剂效果欠佳，可加用色甘酸钠。 o2受体激动剂沙丁胺醇可预防80%以上的病人，作用持续3 小时。 o2受体激动剂和肥大细胞膜稳定剂联合应用可预防98%的 EIA发作。 o2受体激动剂口服则需60分钟才见效。糖浆作用慢，需在运 动前12小时服用，疗效也因人而异，但适合年龄小不能使 用定量吸入器的儿童病人。 o EIA发作时，2受体激动剂吸入对轻中度EIA有效，可迅速 缓解哮喘症状，减轻气道的气阻塞，改善肺过度膨胀和低氧 血症。 o 约10%的病人发生EIA后使用定量吸入器用药不易缓解，需 用带氧气的雾化吸入2受体激动剂的方法。 注意：2受体激动剂可明显降低血清钾。 2、 LT受体拮抗剂： oLT具有促进微循环的渗漏、提高非特异性的气道 高反应以及强烈的收缩支气管作用，在哮啁发病 中占有重要地位。使用LT受体拮抗剂zafirlukast 、Montelukast等能明显减轻EIA的发生程度。 3、色甘酸钠： o阻止肥