药理学四环素类及氯霉素类抗生素课件

四环素类及氯霉素类抗生素 四环素类（tetracyclines） 基本母核（氢化骈四苯） 是一组带有共轭双键四元稠合环结构 的抗生素，并因此而得名 。 n天然四环素 n半合成四环素 四环素 土霉素（氧四环素） 金霉素（氯四环素） 地美环素（去甲金霉素） 美他环素（甲烯土霉素） 多西环素（强力霉素，脱氧土 霉素） 米诺环素（二甲胺四环素） 四环素类与氯霉素类抗生素共性 n对需氧和厌氧的G+菌和G-菌具有快速抑 菌作用 n对立克次体、支原体和衣原体具有较强 的抑制作用 n四环素对某些螺旋体和原虫有抑制作用 n属广谱抗生素 四环素类抗菌作用特点 n药物抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素 地美环素四环素土霉素； n由于耐药菌株日益增多，加之不良反应突出，四 环素不再作为本类药物的首选药； n临床已很少使用土霉素，但仍可用于治疗阿米巴 痢疾，但对肠外阿米巴病无效； n金霉素已被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜 炎和沙眼等疾患。 抗菌机制 1.与细菌核糖体30S亚基A位特异性结合，阻止 氨基酰tRNA进入A位，阻止肽链延伸和细菌 蛋白质合成。 2.改变细菌细胞膜通透性，使胞内的核苷酸及 其他重要成分外漏，抑制DNA复制。 P位A位 30S亚基 50S亚基 核蛋白体移动方向 mRNA t-RNA 肽链 氯霉素作用靶点 四环素作用靶点 四环素及氯霉素抑制细菌蛋白质合成的示意图 n本类药物必须进入菌体内才能发挥作用； n对于G-菌，药物先以被动扩散方式经细胞壁外膜的 亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能 量依赖系统泵入胞浆内； n哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药的生物机制 ，同时核糖体对药物的敏感性低，故药物可选择性 抑制细菌的蛋白质合成过程； n高浓度时具有杀菌作用。 耐药机制 n药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生成的 核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合 成过程不受药物影响； n药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的 OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物进入菌体内 ； n细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排 出四环素-阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低 ； n细菌产生灭活酶，使药物失活。 四环素 抗菌特点 nG+、G-、肺炎支原体、立克次体、螺旋 体、放线菌均有效，对某些厌氧菌亦有 效 n对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞 菌、结核分枝杆菌、病毒、真菌无效； n抑菌药，极高浓度时具有杀菌作用。 对G+的抑制作用强于阴性菌，但对G+的作用不如 青霉素类和头孢菌素，对G-的作用不如氨基糖苷 类及氯霉素类。 体内过程 n口服易吸收，空腹服用，忌与多价阳离子 类物质合服。维生素C可促进四环素吸收。 n分布各组织，能沉积于骨、牙组织中。易 渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及母乳中，不 易透过血脑屏障。胆汁中浓度为血中的10- 20倍，有肝肠循环。 四环素药物与含有二价或三价金属离子的铁、钙、 镁、铝等药物同服，会产生螯合作用，在肠道内可 形成难溶解的或难以吸收的络合物,而使四环素药物 浓度下降5090%,从而导致抗感染治疗的失败。 临床应用 1. 抗菌谱广，口服有效。目前耐药菌株增 多，副作用多，使用减少，一般不作首选 药。 2. 对立克次体感染、斑疹伤寒、恙虫病、 支原体肺炎有很好疗效。 3.四环素与链霉素合用治疗鼠疫。 1.胃肠道反应 2.二重感染：真菌病；假膜性肠炎 3.对骨、牙的影响：四环素牙或生长抑制 4.其它：肝损害；肾功不全；药热、皮疹 不良反应 口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状；饭后服用可减轻 症状，但影响药物吸收。肌内注射刺激性大，禁用。静 脉滴注易引起静脉炎。 n真菌病：致病菌以白色念珠菌最多见。表现为 口腔鹅口疮、肠炎，可用抗真菌药治疗。 n难辨梭菌引起的伪膜性肠炎：细菌产生毒性强 烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈 腹痛，导致失水或休克等症状，有死亡危险。 此种情况必须停药并口服万古霉素或甲硝唑。 二重感染（superinfections） 对骨、牙生长发育的影响 主要是对胎儿和婴幼儿的影响，四环素能与新 形成的骨、牙中所沉积的钙相结合从而引起牙 齿釉质变黄和骨骼发育不全。 孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用 肝肾毒性 n肝毒性 大剂量口服或静脉注射，造成急性肝细胞脂 肪性坏死 n肾毒性 几乎所有四环素类均能不同程度的加重原有 的肾损伤，多见于孕妇特别是伴有肾功能异常者。 多西环素是四环素类中唯一不要求 在肾功能衰竭时调整剂量的抗生素 因药物沉积于肝细胞线粒体，干 扰脂蛋白的合成和甘油三脂的输 出，造成急性肝细胞脂肪性坏死 多西环素 抗菌作用：具有强效、速效、长效的特点，比四环素强2- 10倍，对土霉素、四环素耐药的金葡菌有效，是此类药 的首选药；可首选用于治疗立克次体感染、支原体、衣 原体以及某些螺旋体感染。 体内过程：口服吸收迅速且完全，不易受食物影响； 不良反应：胃肠道刺激症状、舌炎、口腔炎和肛门炎，应 饭后服用，不易引起二重感染，肾衰竭时也可使用。 口服时，应大量饮水送服，并保持直立体 位30min以上，以免引起食管炎，静脉给 药可出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏 反应。 米诺环素 n抗菌作用：为此类药中最强，对四环素耐药的金 葡菌、链球菌、大肠杆菌敏感； n体内过程：口服吸收接近100%，不受牛奶和食 物的影响，但抗酸药或重金属离子仍可影响吸收 ，脂溶性高、穿透力强、分布广； n不良反应：前庭反应（表现为恶心、呕吐、眩晕 、运动失调等症状）。首剂服药后可迅速出现， 女性多于男性。用药期间不宜从事高空作业、驾 驶和机器操作，一般不用作首选。 氯霉素类抗生素 抗菌作用（广谱） 1.G+、G-菌有抑菌作用，对后者的作用强于前者， 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为 杀菌药； 2.对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素； 3.对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等也有 效； 4.对结核分枝杆菌、真菌、原虫和病毒无效。 抗菌机制 与细菌核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶 作用位点可逆性结合，从而抑制转肽作 用，阻碍肽链延伸，使蛋白质合成受阻 。 由于氯霉素的结合位点十分接近大环内 酯类和克林霉素的作用位点，因此可与 红霉素、克林霉素发生竞争性拮抗。 体内过程 肠道上部吸收，广泛分布于各组织和体 液内，脑脊液中较其它抗生素高。能透过胎 盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。还能 透过血眼屏障进入眼组织，可进入细胞内发 挥作用，抑制胞内菌，故对沙门菌等细胞内 感染有效。90%药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合 而失活，以原形及代谢物从尿排出。 临床应用 n脑膜炎患者 n伤寒、副伤寒 n细菌性眼部感染 n严重立克次体感染 作为备选药物，应用的前 提是利大于弊 8岁以下儿童、孕妇或对四 环素过敏者可选用。 用于眼科的局部用药，安全有效 地治疗敏感菌引起的眼内感染、 全眼球感染、沙眼和结膜炎 不作为首选，多选用氟喹诺酮 类或三代头孢 不良反应 1.抑制骨髓造血机能 可逆的减少各类血细胞：其中粒细胞首先减少 ，与剂量疗程有关，较为常见，儿童多于成人 ，具有显著剂量相关性。一旦发现，应及时停 药，可以恢复 不可逆的再生障碍性贫血：罕见，死亡率高， 与剂量疗程无关，属于变态反应。 氯霉素分子中硝基苯基团 亚硝基衍生物 DNA 双螺旋结构损坏断裂 骨髓干细胞DNA的生成 还原 抑制 2.灰婴综合症：早产儿和新生儿肝脏的葡萄糖醛酸转 移酶缺乏，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能 力差。表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压 下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合症。 3.胃肠道反应、二重感染 4.皮疹、血管神经性水肿、视神经炎、视力障碍等， 还可见溶血性贫血（葡萄-6-磷酸脱氢酶缺乏者） 。 女，17岁，主诉发热、全血细胞减少伴阴道流血20天。1 个半月前饮食不洁而患急性胃肠炎，当地医院给每日静滴氯霉 素1g，共5天。呕吐腹泻止，未查血常规又给2天氯霉素口服。 回家后感头晕、乏力、盗汗。20天前，开始发热，刷牙出血、 阴道流血不止。查血红蛋白、红细胞、白细胞、血小板均显著 低于正常，皮肤有散在出血点及瘀斑，骨髓穿刺增生极度低下 ，巨核细胞缺失，血小板不易见到。诊断为氯霉素引起再生障 碍性贫血。曾用输血、抗生素、止血剂、辅酶A、中药等，但 病情继续恶化，发热持续不退， 出血不止，终因感染、休克 死亡。 1. 使用前、中、后定期检查血象。 2. 药物相互作用：氯霉素抑制肝药酶活性，从 而减少华法林、甲苯磺丁脲、苯妥英钠和氯磺 丙脲等药物的代谢，使它们的药物浓度增高， 易造成中毒； 3. 肝肾功能减退、葡萄-6-磷酸脱氢酶缺陷者、 婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用; 4. 用药时间不宜长。 应用注意 思考题 n为什么孕妇、哺乳期妇女、及8岁以下 儿童禁用四环素类药物？ n四环素的抗菌谱及抗菌作用机制。 n什么是二重感染? n什么是灰婴综合征？ n氯霉素的不良反应及其防治。 n伤寒是伤寒杆菌引起的。副伤寒，分别由副伤寒甲，乙 ，丙杆菌引起。可因水源和食物污染发生爆发流行。 n症状 1.持续高热，呈稽留热，少数为弛张热或不规则热。 2.相对缓脉或重脉。 3.食欲不振，出现腹胀、便秘、腹泻、右下腹压痛。 4.精神恍惚、表情淡漠、反应迟钝、听力减退。重症者有 谵妄，昏迷或急性脑膜炎。 5.肝脾肿大、压痛。少数黄疸、肝功能异常。 6.皮疹（玫瑰疹）见于胸、腹、背部和四肢皮肤出现淡红 色小斑丘疹，见于病程天，数目少，分批出现 。 7.伤寒并发肠出血或肠穿孔时，会引起相应的症状和体征 。 n斑疹伤寒是由立克次体引起的急性传染病， 可分为流行性斑疹伤寒及地方性斑疹伤寒。 前者系普氏立克次体以体虱为传播媒介感染 人体所致，15月发病较多，临床特征为稽 留高热、头痛、皮疹及中枢神经系统症状； 后者系由莫氏立克次体以鼠蚤为传