药物与横纹肌溶解课件

药物与横纹肌溶解 主要内容 横纹肌溶解定义 药物导致肌病的原因 有直接肌毒性的药物 他汀 一、横纹肌溶解 横纹肌是什么 横纹肌溶解是什么 横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)是指 各种原因引起的横纹肌(骨骼肌)细胞受损、 溶解，从而使细胞膜的完整性发生改变， 肌细胞内容物（包括钾、磷酸盐、肌红蛋 白、肌酸激酶和尿酸）释放进入细胞外液 及血液循环，并可致死的一组临床综合 征。 该综合征可出现局部及全身症状，可能发 生早期或晚期并发症。 美国国内统计RM年发病率约为2/10000人 总体死亡率5% 横纹肌溶解-临床表现 触诊肌肉有“注水感”。 因本病大约30%会出现急性肾衰竭，当急 性肾衰竭病情较重时，可见少尿、无尿及 其他氮质血症的表现。 肌痛乏力深色尿 横纹肌溶解-病因 横纹 肌溶解 外力 摄 入 其他 挤压 肌肉过度活动（包括癫痫 ） 创伤（电击、烧伤） 药物 毒品 酒精 体温过高 感染 结缔组织病 遗传因素（代谢障碍 ） 电解质/内分泌异常 获得性病因就有190余种，遗传性相关的病因40余种。 地震、战争、 新兵训练 病因引起细胞破坏的机制 挤压 、创伤 、剧烈运动或 肌肉活动过 度、电击 直接损伤 肌细胞膜 血管闭塞、受压、休克、高热及 各种原因所致的肌细胞缺血缺氧 肌细胞ATP耗竭，进而影响 Na+-K+-ATP酶和Ca+-Na+的交换 低血钾、低血钠等 电解质紊乱 影响Na+-K+泵的功能 细胞外钙离子进入细胞内，细胞内钙离子浓度升高。 细胞内钙超载对肌动蛋白和肌球蛋白产生病理性影响, 激活细胞内蛋白酶，引起肌肉破坏和肌纤维坏死。 共同通路 横纹肌溶解-机制 主要表现为血清肌酸激酶、肌红蛋白、尿酸、钾和磷 增高，影响内环境的稳定，导致急性肾衰竭 严重患者可出现昏迷、弥漫性血管内凝血(DIC)、肝损 害、呼吸窘迫综合征、循环衰竭等多器官功能障碍，甚 至死亡 任何原因所致 的横纹肌溶解 肌细胞内的物 质进入细胞外 液和血循环 一系列病理 生理学变化 横纹肌溶解-机制 大量骨骼肌细胞破坏 肌红蛋白经肾小球滤过，肾小管内浓度升高 肌细胞内肌红蛋白入血 分解为亚铁血红素和珠蛋白 尿液酸性环境下 诱发氧自由基形成 小管上皮细胞脂质过氧化损伤 清除血管舒张因子NO 小管缺血性损伤 急性肾衰竭 形成管型阻塞肾小管 管腔内压力增高 肾小球滤过受阻 横纹肌溶解-机制 横纹肌溶解-治疗 对横纹肌溶解症的早期诊断和干预是防止 晚期并发症的关键。 核心去除诱因，保护肾功能 预防急性肾小管坏死：及时、积极地补 液、充分水化；碱化尿液；应用抗氧 化剂保护肾小管细胞；血液透析或血液 滤过：若已发生急性肾衰则可能需要肾替 代治疗直至肾功能恢复。 处理并发症。 二、药物导致肌病的 原因 药物导致肌病的原因 药物引起的肌病是肌肉疾病最常见的原 因之一。 它的范围从轻度肌痛或乏力到急性肾功 能衰竭、慢性肌病无力及大规模横纹肌溶解 症。 药物导致肌病的原因 药物 直接的肌 毒性 诱导免疫 性肌病 综合 机制 间接肌肉 损伤 间接的肌肉毒性 药物引起的的激动状态，如震颤瞻望、癫 痫、张力障碍，以及可卡因引起的过热可 能会引起肌肉能量需求过量。 药物导致昏迷后的肌肉压迫缺血。 药物性低血钾（如利尿剂） 有时是综合的机理，例如狂欢酗酒引起的 横纹肌溶剂可能与低钾、低磷、昏迷、激 动以及直接的肌肉毒性有关。 三、直接引起肌毒性 的药物 具有肌毒性的药物 降脂药 糖皮质 激素 秋水 仙碱 抗精神 病药 可卡因 酒精 其他（抗疟 药、化疗药、 逆转录酶抑制 剂） 酒精 急性疾病通常发生在大量酗酒之后。 更常见于空腹酗酒。发病机制可能涉及酒 精或其代谢产物对肌肉细胞代谢的影响， 以及对细胞膜结构和功能的影响，从而影 响了水和离子的跨膜通透性。 酒精 慢性肌病表现为弥漫性的，通常是近 端的肌肉无力，持续数周至数月。弥漫性 肌肉萎缩是常见的。CK和其他肌肉酶通常 是正常或仅轻度升高。通常不会发生肾 衰。 机制不完全清楚酒精或其代谢产物对 骨骼肌和心肌的直接毒性作用，慢性营养 不良，慢性废用和慢性电解质异常。 终生累积剂量超过13kg/kg体重，超过一 半出现慢性肌病 糖皮质激素 可能与短期肠外、大剂量给药有关 糖皮质激素对骨骼肌的分解代谢有直接的 影响。可能与糖皮质激素受体的激活有 关。 糖皮质激素 引起肌无力的治疗剂量和疗程有很大的个 体差异。一般来说： 12个月）可减少骨骼肌辅酶Q含量，降低 线粒体氧化磷酸化能力。 他汀-机制 其他： 高剂量他汀类药物使患者骨骼肌中植物甾 醇水平升高，尤其是谷甾醇增加了约50 ，导致脂肪合成减少和氧化增加，洛伐他 汀会增加脂肪酸氧化（FAO）。 肌肉特异性泛素蛋白连接酶Atrogin-1，可 能在他汀类药物毒性中起重要作用。洛伐 他汀诱导Atrogin-1在他汀类肌病和几种体 外模型中的表达。 他汀-流行病学 阿托伐他汀每天80 mg治疗患者的肌痛发 生率高于安慰剂（9.3vs 4.6） 用阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀单药 治疗的患者，横纹肌溶解患者平均住院率 为0.44 / 10,000/患者年，普伐他汀风险似 乎较低。西立伐他汀单药治疗的发生率较 高（每万名患者年为5.34）。 他汀-临床表现 2/3出现肌病的时间在6个月内，但在治疗 期间任何时候都可能发生 停药后58%的人在一个月内症状缓解， 93%的人在6个月内症状缓解 他汀-监测 在开始他汀治疗前，建议测量CK基线 不建议常规监测血清肌酸激酶（CK）水平 应告知使用他汀的患者警惕肌痛、乏力等 症状 除横纹肌溶解需要治疗外，其他肌病不需 要特殊治疗。 他汀-处理（无横纹肌溶解） CK水平大于10倍正常上限时应停药 大量饮水以促进肌红蛋白排泄 当症状和CK恢复正常后，建议： 评估相互作用，重新启动他汀治疗（可选择较少相 互作用的他汀） 评估维生素D水平和甲状腺功能是否减退，若有则 先纠正；若无上述异常，选择普伐他汀或氟伐他汀 治疗 若切换他汀治疗不成功，则减少剂量或隔日给药。 密切监测 他汀-处理（有横纹肌溶解） 总体上，出现过他汀引起的横纹肌溶解的患 者，不应再使用他汀治疗。 某些情况，因其他急性可逆事件导致的横纹 肌溶解（如未发现的甲状腺功能减退、急性 肾功能衰竭、胆道梗阻、药物相互作用）， 可考虑重新尝试他汀治疗。 他汀-处理 关于辅酶Q10 有报道使用30-250mg/d 没有足够证据支持服用辅酶Q10能改善或预 防他汀类药物相关的肌病。 他汀-危险因素 肌炎的发生与较高的剂量有关 已存在的神经肌病 甲状腺功能减退、急慢性肾功能衰竭、梗阻 性肝病 遗传因素转运蛋白的表达 他汀-危险因素 运动不需要避免运动，建议逐步增强 训练强度，减少突然的剧烈运动。马拉 松、老年跑步者更容易出现CK升高，但属 于亚临床，不需要停用他汀。 种族（中国肌病发生率高于欧洲） 其他病人因素包括高龄（大于80岁）、虚 弱、女性、身体框架小 他汀-危险因素 药物协同作用（糖皮质激素、秋水仙碱、达托霉素 ，齐多夫定） 药物相互作用： 氟伐他汀、普伐他汀的风险似乎较低 亲水性强的他汀对肌肉影响似乎较小（瑞舒伐、普 伐他汀） CYP3A4（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀） CYP2C9（氟伐他汀） 非CYP450（瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀 ） 他汀-相互作用 CYP3A4 强抑制剂：克拉霉素、酮康唑、伏立康 唑、阿扎那韦等 钙通道阻滞剂：地尔硫卓、维拉帕米、氨 氯地平 葡萄柚 不太会增加相互作用和 肌损伤风险 240ml葡萄柚汁 or半个葡萄柚 他汀-相互作用 夫西地酸增加辛伐他汀、阿托伐他汀 浓度（抑制葡糖醛酸化，葡糖醛酸为亲脂 性他汀类药物肾排泄的重要途径） 环孢素抑制CYP3A4、2C9、有机阴离 子转运蛋白(OATP)影响肝脏对氟伐、 瑞舒伐、匹伐他汀的摄取，因此联用时氟 伐他汀最大剂量40mg/d，瑞舒伐、匹伐他 汀避免联用。 他汀-相互作用 烟酸 合用时肌病风险轻微增加，不常见，中国患者 中报道的多。 谨慎合用，避免与辛伐他汀合用 贝特 吉非罗齐增加他汀药物浓度，增加肌毒性； 非诺贝特不影响他汀浓度，与他汀合用未观察 到肌肉不良事件增加。 番外篇 横纹肌与小龙虾 不得不说的故事 2010年南京小龙虾事件 2010年8月，南京23例横纹 肌溶解确诊与食用龙虾及其 食用量有关(一起进餐未吃 龙虾或吃得较少的人没有发 病)，但致病因素、发病原 因不明。与国际上有报道的 HAFF病(哈夫病)基本一致。 而所谓哈夫病，其实就是国 际上对人在食用水产品后24 小时内出现的不明原因的横 纹肌溶解症的一个通称。 可能原因 洗虾粉草酸？ 寄生虫？ 污染物重金属等？ 美国怀疑耐热性毒素？ 个体差异，易感人群？ 国家疾控中心等单位的专家还对 南京市场的小龙虾 以及患者的血 液、尿液进行了采样，筛查 了900多种有关化学物质，并未发现发现 已知的可致横纹纹肌溶解的化学物质质。专家怀疑小龙虾 等水产品中 可能含有导致横纹肌溶解症的未知毒素。 2016年南京首推“龙虾险” 2016年8月18日，南京向店家推出小龙虾 保险 食用小龙虾12小时以内发生的横纹肌溶 解。 需要保存的单据包括：印有小龙虾消费的 就餐票据；医院挂号单，横纹肌溶解症诊 断报告；医