结核性脑膜炎_1课件

结核性脑膜炎 张海柳 病例分析 老年男性，60岁，急性起病 主因头痛5天入院 既往高血压、脑梗死病史，否认前驱感冒、腹 泻病史，否认结核病史。 主要表现为头痛，全头部胀痛，伴睡眠欠佳， 无恶心、呕吐，无发热、寒战，无咳嗽、咳痰 ，无肢体无力。 查体：生命体征平稳，神志清楚，言语流利， 颅神经未见明显体征，四肢肌力5级，双侧腱 反射（+），感觉系统及共济检查正常，双侧 病理征（-）。颈抵抗，颌下2横指，双侧克氏 征（）。 初步诊断： 定位诊断：脑膜系统 定性诊断：脑血管病？ 中枢神经系统感染？ 压力 mmH 2O 性状 有核 细胞 106/ L 单核 细胞 多核 细胞 糖 mmol/ L 氯化 物 Mmol/ L 蛋白 g/L 涂片 结核 抗体 病毒 四项 入院 第二 天 100 无色 透明 5080%20%2.91161.15阴性 其他辅助检查 血常规：白细胞、中性粒及淋巴细胞正常 。 PPD试验：+ 胸部CT示：1.两肺间质性肺炎 2.右肺下叶 小结节，建议随诊 3.纵膈淋巴结稍大 4.冠 状动脉钙化，心包积液。 头MRI示：右侧基底节-放射冠区软化灶，右 侧放射冠区小变性灶。 压力 mmH 2O 性状 有核 细胞 106/ L 单核 细胞 多核 细胞 糖 mmol/ L 氯化 物 Mmol/ L 蛋白 g/L 涂片 结核 抗体 病毒 四项 入院 第二 天 100 无色 透明 5080%20%2.91161.15阴性 入院 第八 天 150 无色 透明24290%10%1.31062.35阴性阴性 诊断：结核性脑膜炎 分枝杆菌属 本属细菌的主要特点是细胞壁含有大量脂质，主 要是分枝菌酸。这和其染色性、生长特性、致病 性、抵抗力等密切相关。 一般不易着色，若经加温或延长染色时间而着色 后能抵抗强脱色剂盐酸乙醇的脱色，故又称抗酸 杆菌。 该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其 致病性和菌体成分有关。引起的疾病都是慢性， 并伴有肉芽肿。 结核分枝杆菌主要菌体成分 （1）类脂质：含量高， 含大量分枝菌酸，不 易着色 （2）蛋白质：结核蛋白 是变态反应的反应原 ，结核菌素的主要成 分是结核蛋白 （3）糖类：如阿拉伯甘 露聚糖、甘露聚糖等 ，一般认为多糖是免 疫反应的抗原物质 致病性 结核分枝杆菌不产生内毒素和外毒素，引 起组织损害的机制主要由结核杆菌诱发的 细胞免疫反应所产生的炎症反应和迟发性 超敏反应所致。 结核分枝杆菌 所致疾病 肺部感染 肺外感染（约15%的肺结核合并肺外结核） 脑结核、肾结核、肠结核、结核性腹膜炎 、 淋巴结核、皮肤结核等 结核性脑膜炎约占肺外结核病的5-15% 结核分枝杆菌 概念 结核性脑膜炎 结核性脑膜炎（tuberculous meningitis, TBM）是 结核杆菌侵入蛛网膜下腔所引起的脑膜结核性炎 症改变，病变除累及软脑膜外，蛛网膜、脑实质 、脑血管也常常受累，是最常见的中枢神经系统 慢性感染类型。 TBM是一种重要的肺外结核，它在结核杆菌感染 疾病中表现形式最严重，超过半数的患者死亡或 致残，病死率20-30% ，是结核病死亡最主要原因 。 空气飞沫 肺泡 肺泡腔、巨噬细胞 肺、肝、脾、骨髓、脑、脑膜 结核结节完全清除 增殖、液化、扩展 潜伏病灶 疾病发生 结核性脑膜炎 发病机制 结核性脑膜炎 肺、骨、肾 等结核 脑表面的结核瘤 或微小结核节 （Rich focus） 全身栗粒性结核 血行播散 直接蔓延 一部分 发病机制 结核性脑膜炎 病理生理 结脑的炎症变化主要见于脑底，在早期， 未经抗结核治疗的脑膜以渗出性炎症为主 。如治疗不规范，病变呈慢性经过，则以 增殖性病变为主，颅底渗出物粘连，脑膜 增厚，随着病程迁延，纤维组织及肉芽组 织的增生更为明显。 结核性脑膜炎 病理生理 脑膜的炎症可沿软脑膜的血管蔓延侵及脑实质而 引起脑膜脑炎，此外脑实质还有结核结节及结核 瘤形成。 TBM早期即有脑血管改变，当炎症侵及脑动脉内 膜，因炎性渗出，内皮细胞增生，使管腔狭窄甚 至闭塞，从而导致脑缺血，脑实质软化等。 基底池的炎症渗出粘连可引起第四脑室和导水管 的阻塞，发生梗阻性脑积水(约80病人可出现) 。 TBM的病理改变不仅限于脑膜，也可见于脑、脊 髓、脉络丛、室管膜和血管。 TBM病变广泛，从 病理生理角度可以将其理解为全脑结核或全脑脊 髓结核。 结核性脑膜炎 结核性脑膜炎 ：脑底视 交叉有灰白色斑块状渗 出物。 结核性脑膜炎 病理生理 病理生理 结核性脑膜炎 ：脚间 池脑膜混浊，脑血管 扩张。 结核性脑膜炎 病理生理 结核瘤 ：右小脑半球 内可见直径2cm大的 结核球，中心有干酪 样坏死。 结核性脑膜炎 病理生理 结核瘤 ：右前叶见包 膜完整团块，呈干酪 样坏死。 结核性脑膜炎 临床表现 结核性脑膜炎 多隐袭起病，慢性病程，也可急性或亚急性起病 。 结核中毒症状 脑膜刺激症状和颅内压增高 早期轻中度 1-2周 晚期明显升高 脑实质受损 4-8周 脑神经损害 视神经、动眼神经、外展神经、面神 经常受累 临床表现 结核性脑膜炎 老年人TBM特点：脑膜刺激症状和颅内压增高不 明显，部分病人脑脊液变化不典型，但易在动脉 粥样硬化的基础上出现结核性动脉炎导致脑梗死 常见。 影像学 脑膜强化 梗阻性脑积水 脑梗死 结核瘤 结核性脑膜炎 结核性脑膜炎颅底信号强 化 结核性脑膜炎 左侧小脑半球结核瘤。MRI示T1加权（左图 ）为略高信号，T2加权（右图）为低信号 ，周围为水肿带包绕。 结核性脑膜炎 颅内结核瘤 结核性脑膜炎 颅内结核瘤 颅内结核瘤 图1-4：脑干结核瘤 图5、6：多发结核瘤 结核性脑膜炎 脑脊液检查项目 1、常规脑脊液 2、细菌学检查 3、免疫学方法 4、分子生物学 1、常规脑脊液检查 脑脊液压力通常明显升高。 脑脊液性状：常见表现为脑脊液澄清、淡黄色至 黄色，静置后标本表面可以形成蜘蛛网样的膜， 被认为是结核性脑膜炎最具特征性的表现。 脑脊液中葡萄糖含量可中度降低，而且在不治疗 的情况下葡萄糖含量呈进行性下降。大多数患者 的脑脊液蛋白质含量明显升高。氯化物的改变不 如葡萄糖降低的诊断价值大。 临床上有些患者脑脊液中葡萄糖、氯化物 和蛋白质仅轻度异常，甚至在正常范围内 ，但正常项目不应超过1项，若2项或以上 生化指标均正常者则不支持结核性脑膜炎 的诊断。 细胞学特点 脑脊液细胞总数少有1000/mm3 以上者。 早期亦可有中性粒细胞的少量增多。 其细胞学特点为整个病程中的中性粒细胞 、激活淋巴细胞和浆细胞的并存。 经有效治疗后，中性粒细胞下降较细菌性 感染为快，较病毒性感染为慢。 如有中性粒细胞的增多或再现，提示病情 加重或复发。 结核性脑膜炎 2、细菌学检查 直接图片染色 抗酸杆菌 罗氏培养基 花菜状菌落 结核性脑膜炎 3、免疫学方法 抗体（IgG，IgM) （1）方法主要有:酶联免疫吸附试验（ELISA） 、斑点 免疫金渗滤法以及免疫印迹法。 （2）结核抗原的选择至关重要。目前常用的抗原性物 质有3种: a 结核菌蛋白; b 结核菌胞壁脂多糖; c 结核 菌体。如A-60，阿拉伯糖甘露糖脂（LAM） （3）不同的抗原对结脑诊断的敏感性和特异性不同。 （4）在结核杆菌未能使机体产生足够高的抗抗分支杆 菌-60抗原IgG和IgM抗体、免疫力低下患者或使用 免疫抑制剂等情况下，此抗体可能会出现假阴性结果 。 结核性脑膜炎 4、分子生物学方法 聚合酶链反应(PCR) （1）美国Getus公司1985年创建该技术。 （2）PCR技术可检测到低至10100fg的结核菌 DNA，相当于120个结核菌，具有高敏感性，是 诊断结核性脑膜炎最有前途的方法。然而Meta分 析显示:核酸扩增诊断结核性脑膜炎特异性为98% ，敏感性仅为56%。 （3）CSF中结核菌的数量与PCR阳性率呈正比,送检 标本量少是PCR假阴性的主要原因。外界因素也 可引起PCR假阳性，所以使用PCR诊断有一定局限 性。 结核性脑膜炎 其它 结核菌素试验 血沉：增快 血白细胞：减少、正常、增多 血电解质：低钠、低氯 胸部影像学检查 结核性脑膜炎 治疗 药物治疗 鞘内注药 外科治疗 结核性脑膜炎治疗 常用的细胞内外杀菌药(全杀菌剂)有：异烟肼(H) 、利福平(R)； 细胞外杀菌药:链霉素(S) 细胞内杀菌药:吡嗪酰胺(z) 抑菌药有:乙胺丁醇(E)等 其中异烟肼和吡嗪酰胺均易透过血脑屏障且杀菌 力很强。 其中异烟肼和利福平疗效最佳，前者干扰结核杆 菌细胞壁的合成，后者干扰mRNA合成，是抗结核 一线药物中的首选。 1、常用药物 氧氟沙星可以作用于细菌DNA回旋酶,从而抑制 DNA回旋酶A亚单位、从而抑制细菌DNA复制和转 录。易透过BBB，CSF浓度达血清浓度70%以上。 结核性脑膜炎治疗 常用药物 化疗原则 早期、联合、适量、规则、全程 结核性脑膜炎治疗 联合用药 （1）联合用药的意义在于提高疗效及有效控制耐药 、耐多药TB菌株感染,防治疾病的迁延与复发。 （2）联合用药的原则是在强化治疗期(一般为23 个月),选用易于透过血脑屏障(BBB)的杀菌药物3 4种或其中有一种抑菌药物(即三联或四联用药)。 在巩固治疗期(一般为1024个月),选用至少一种 杀菌药物,同时辅以一种抑菌药物。 结核性脑膜炎治疗 适量、规则、全程用药 （1）药物剂量是否充分,直接影响到疗效。 因此,应在充分考虑药物毒副作用的前提下, 足量用药。 （2）尽管近年来WHO推荐抗TB的短期治疗方 案,但对于TBM则不同于一般TB,仍主张较长 疗程。一般应不少于1年,原则上应达到2年, 儿童也不应少于12个月。 结核性脑膜炎治疗 国内化疗方案 我国学者主张联合应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺 和乙胺丁醇，存在乙胺丁醇禁忌证者可换用链霉素 。 （1）异烟肼：由于80%的国人为异烟肼快代谢型， 此类型人群的血及脑脊液药物浓度仅为慢代谢型者 的20-50%。为了提高脑脊液中的药物浓度，成人异 烟肼剂量需增至 0.6-1.2g/d；儿童为20- 25mg/(kg.d) 。最初的1-3个月给药方式为静脉滴注 ; 待患者病情稳定后改为口服，治疗3个月后酌情减 量继续服用 9个月后减至 0.3g/d ，直至治疗1-1.5 年停药。由于药物用量较大，可分为每天 2次给药 。为减少周围神经炎的发生率，治疗期间可合用维 生素B6 。 结核性脑膜炎治疗 国内化疗方案 （2）利福平：0.45g/d晨起饭前1h空腹顿服，共 治疗 9-18个月。 （3）吡嗪酰胺：1. 5g/d ，分3次口服，若有关节 酸痛等痛风症状时可减量或暂停，疗程为3-4个月 。由于异烟肼、利福平和吡嗪酰胺等药物均可造 成患者肝功能损害，故治疗期间应严密监测肝脏 功能。 （4）乙胺丁醇：成人0.75-1g/d，顿服或分次服 用。约有5%患者服药后可出现球后视神经炎，停 药后视神经损害可自行恢复。 结核性脑膜炎治疗 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素作为结脑治疗的辅助用药早在 1950年就开始使用, 其具有减轻感染中毒症状、 抑制结缔组织增生、防治蛛网膜粘连、减轻脑水 肿、降低CSF蛋白等治疗作用。 用法：地塞米松25mg静注；每6小时一次，连用 一周，然后逐渐减量，疗程为三周；或强的松30 60mg日，顿服连用三十天，然后逐渐减量 ，不宜减量过早过快，以免引起反跳现象 2、脑脊液置换及鞘内注药 在常规抗结核药物治疗的基础上，联合应 用CSF置换经鞘内注药的方法，可以充分稀 释CSF，减轻炎症反应，减少渗出，促进血 液与脑脊液循环，促进蛋白等物质的吸收 ，缩短疗程，改善预后。 结核性脑膜炎 CSF置换术 当CSF蛋白3/时,为防止进一步 蛛网膜粘连,可经腰穿释放CSF510,后缓慢 注入生理盐水510,如此反复排出与注入,3 5次作为一次治疗,每周可行34次治疗。 最后一次放出脑脊液后注入等体积药物(生理盐水 、异烟肼50100、地塞米松5),注入时 反复抽取脑脊液稀释药物并缓慢地注入鞘内(10 以上)。根据病情,每周置换注药23次。 结核性脑膜炎 3、外科治疗 脑室引流术 主要用于:(1)颅内高压(2.94),且 经抗TB、降颅压治疗2周无缓解者。(2)脑疝或脑疝前 期征象。(3)脑CT或MRI示脑积水明显。 对于重症病例,可于脑室引流管注入INH(100+地 塞米松2)或SM,此法可使脑室内药物浓度大为提 高,有报告称可高于肌肉注射时数十至数百倍。除应注 意无菌操作,避免继发感染外,引流管与侧脑室之间在 高度上要保持一定的落差(一般为15左右),且不宜 长时留置,以免感染,一般以35为宜。 对于梗阻性脑积水,可在充分抗TB药物治疗基础上,行 脑室腹腔分流术。 结核性脑膜炎 中枢神经系统结核瘤 其它病理变异型：囊性结核瘤、结核性脑 脓肿 可见于大脑半球、基底节、小脑半球和脑 干，儿童幕下比成人常见 70%以上多发 偶尔结核瘤发生于结核性脑膜炎治疗过程 中或治疗以后，大部分结核瘤和结核性脑 膜炎不同时存