再生障碍性贫血课件_4

Copyright 2005 Digital Enterprise Research Institute. All rights reserved. 无忧PPT整理发布 再生障碍性贫血 Aplastic Anemia 无忧PPT整理发布 定义 再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA） 是由多种病因引起的造血障碍, 导致红骨髓 总容量减少, 骨髓造血功能衰竭，临床以全 血细胞减少为主要表现的一组综合征。 2 无忧PPT整理发布 特点 异质性 多病因 非骨髓浸润和网硬蛋白增生引起的骨髓造血细胞 减少 3 无忧PPT整理发布 流行病学 4 无忧PPT整理发布 分类 Inherited AA（1520%） Acquied AA Secondary AA Idiopathic AA 确切比例？ 5 无忧PPT整理发布 继发性病因：仔细排除其他原因再考虑特发性获得性再障 (一)药物：最常见96种 氯霉素、解热镇痛药（保泰松），磺胺药，抗疟药 1) 毒性作用：抗肿瘤药物 （对增殖期、非增殖期细胞均抑制/仅对增殖期抑制） 2) 过敏反应：与剂量无关，如氯霉素。 (二)化学物：苯、有机磷、有机氯 (三)物理： 放射线，影响DNA复制 6 无忧PPT整理发布 病因 (四)病毒感染： 1、肝炎相关再障 A、肝炎类型：主要丙肝，部分乙肝，个别庚肝 B、发病机理：病毒直接抑制骨髓、损伤干细胞染色体、 自身免疫、肝对骨髓有毒物质降解作用减少 C、临床特点：青年男性，肝炎后10周内，HBsAg(-)，肝 炎轻微，淋巴细胞减少伴细胞免疫缺陷，预后差 2、其他病毒 7 无忧PPT整理发布 病因 (五) 免疫性疾病 SLE、RA、胸腺瘤 (六)遗传：Fanconi贫血 (七)PNH AAPNH, PNH伴AA，AA-PNH syn (八)妊娠 8 无忧PPT整理发布 发病机理 造血干/祖细胞缺陷 骨髓祖细胞的体外培养集落形成 形态学证据：涂片、活检 流式测CD34+细胞减少 对造血生长因子反应性减低 凋亡异常 粘附分子异常 端粒长度缩短 干细胞基因表达异常 同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快恢复 9 数量 质量 无忧PPT整理发布 10 AA不同状态时的干细胞数量，与疾病密切相关 无忧PPT整理发布 发病机理 造血微环境异常：微血管、结缔组织异常 11 无忧PPT整理发布 发病机理 免疫异常：细胞、体液免疫均异常 免疫抑制治疗对大部分患者有效 遗传背景：HLA-DR2过表达 在遗传易感性基础上的二次打击？ 12 无忧PPT整理发布 Immune destruction of hematopoiesis 13 Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia Blood, 15 October 2006, Vol. 108, No. 8, pp. 2509-2519 免疫耐受打破 Th1/Th2 失衡 Th1增多IFN和 IL2分泌增多CD8+细胞增 殖TNF 增多 Fas/FasL 介导骨髓CD34+细胞凋亡 造血衰竭 无忧PPT整理发布 14 克隆相互竞争以期获得生存优势克隆演进和染色体改变 AA克隆，PNH克隆，MDS克隆等临床上混合交织。 无忧PPT整理发布 诊断标准 全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 骨髓至少一个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需 有巨核细胞明显减少），骨髓小粒中非造血细胞增多（骨 髓活检显示造血组织减少，脂肪组织增加）。 能除外引起全血细胞减少的其他疾病：如PNH、MDS、 急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织 细胞病等。 15 无忧PPT整理发布 16 造血组织减少，代以脂肪组织。 无忧PPT整理发布 分型（国内）： 17 急性再障（AAA） 慢性再障（CAA） 起病 急 慢 进展 迅速 缓慢 贫血症状 进行性加重较轻,为首发和主要症状，较轻， 以皮肤、粘膜为主 出血严重，部位广泛， 除妇女易有子宫出血外， 除皮肤粘膜外，很少有内脏出血 常有内脏出血 甚至颅内出血 感染常有且严重，以呼吸道感染多见， 以皮肤上呼吸道、合并严重感染者少 肺部感染多见 可发展为败血症、 病情凶险 无忧PPT整理发布 18 急性再障(AAA) 慢性再障(CAA) 血象（全血细胞减少） 严重 较轻 网织红细胞10%有诊断意义（Neut优于RBC） 25 无忧PPT整理发布 自身抗体介导的全血细胞减少 包括Evens综合征和IRP 表现为全血细胞减少并骨髓增生降低 Ret不低，BM红系比例不低 Th1/Th2低，CD5+B细胞，血清IL-4,IL-10 对糖皮质素和/或大剂量丙球效果好 26 无忧PPT整理发布 急性造血功能停滞 病前感染（病毒）或可疑药物史 多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障 骨髓可能见到巨原红 可有肝、脾及淋巴结肿大 短期内缓解（1个月） 回顾性诊断 27 无忧PPT整理发布 急性白血病 通常鉴别不困难 个别ALL发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍 以儿童和青少年为多（12%ALL） 对皮质激素敏感 外周血和骨髓检查注意幼稚细胞 骨髓穿刺常有干抽，必须活检 短期内（数天数月）出现典型ALL表现 淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断 28 无忧PPT整理发布 其他需要鉴别的疾病 29 巨幼贫 淋巴瘤伴骨髓纤维化 结核分枝杆菌感染 多毛细胞白血病 LGL 无忧PPT整理发布 获得性再障的治疗 诊断明确 根据病情，制定治疗方案 支持治疗 非重型再障的治疗 重型再障的治疗 30 无忧PPT整理发布 支持治疗 血液制品: 输血，输血小板 同种异体免疫：去白制品，照射血制品 细胞因子（不单独应用！） EPO：不主张应用（抗EPO抗体，高血压） G-CSF：不主张，ATG治疗时粒缺 TPO：无充分依据 感染的处理 铁过载：指征和时机（铁蛋白1000g/L） 31 无忧PPT整理发布 非重型再障的治疗 单纯雄激素治疗（6个月评估疗效） 雄激素+环孢素治疗（3 4个月评估疗效） 一般耐受良好，疗效6070% 缺乏严格大样本随机研究 国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用ATG 32 无忧PPT整理发布 重型再障的治疗 33 造血 干细胞移植 免疫抑 制治疗 补充和替代极度数量减 少和受损的造血干细胞 避免损害进一步加 重，并使残存的正 常或受损干细胞恢 复造血 无忧PPT整理发布 造血干细胞移植 HLA相合同胞供者的BMT HLA相合无关供者BMT 外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及HLA半相合 BMT 干细胞源：骨髓优于外周血 非清髓移植预处理，显示良好效果 无忧PPT整理发布 造血干细胞移植是重症再障的治疗选择 5年生存率高：7080%，甚至90% 重建造血快 完全反应 稳定长生存 克隆性血液学异常发生少 生存质量高 排斥率510%，GVHD 2540%，仍是最大问题 无忧PPT整理发布 免疫抑制治疗(IST)：ATG/CsA 老年/无供者 ATG+环孢素联合，优于单药 应答的中位时间是120天，因此第二次治疗不能早于 初始ATG 治疗后的四个月 重型再障6个月时的疗效为60 70% 3 4 年的总生存率为65 70% 复发率为30 40% 首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清） 接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗 36 无忧PPT整理发布 免疫抑制治疗(IST)：环孢素 CsA全剂量，6个月 延长环孢素疗程、减量缓慢可降低复发 环孢素耐药见于2662% 患者 复发的危险约为30% 37 无忧PPT整理发布 G-CSF 同ATG、CsA 联合作为一线治疗 并不提高总疗效 潜在优点是加快中性粒细胞的恢复，并且测试WBC增长 的机会，从而预测失败。 其应用是否会增加克隆性紊乱增长危险尚无定论。 38 无忧PPT整理发布 IST总结总结 起效慢 总体治疗费用不少 无早期预测疗效方法 治疗反应常不完全，20%40%长生存者血象不完全正常 容易复发，复发率可达36%，中位复发时间12月 克隆性血液学异常：IST后7年 PNH: 13% MDS: 15% 一次治疗疗无效率高，常需二次治疗疗，仍可40%获获治疗疗反 应应 长长生存：5年长长生存 移植：69% 35年后生存曲线线达平 台 IST： 38%,生存曲线线无平台 无忧PPT整理发布 IST失败的原因： 发病机制不同 误诊 干细胞池枯竭（免疫攻击的结果） 免疫抑制治疗的强度不足 40 无忧PPT整理发布 IST失败者的治疗 条件允许，考虑非亲缘供者HSCT 无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验 41 无忧PPT整理发布 不主张应用的治疗方法 皮质激素，无效且增加感染机会 大剂量皮质激素：效果差，副作用多 大剂量CTX：非移植者不主张单独应用 42 无忧PPT整理发布 再障的治疗选择英国血液学标准委员会2003 年龄 3040y 40y 有HLA相合同胞 20y 2040y IST(ATG+CsA) 3月评评价疗疗效 BMT BMT/IST 有效 无效 CsA维维持至少 2nd IST 6月，渐渐减量 3月评价疗效 有效 无效 年龄 40y 年龄40y 3rd IST;雄激素;G-CSF 无关供者BMT 临床试验，支持治疗 HLA精确配型 无忧PPT整理发布 疗效标准： 1.基本治愈：贫血和出血症状消失。Hb达120g/L(男)， 110g/L(女)，WBC 4109/L，Plt 100109/L。一年以上 未复发。 2.缓解：贫血和出血症状消,Hb120g/L(男)，100g/L(女) ，WBC3.5109/L，Plt有一定程度增加。随访3个月病情 稳定或继