糖尿病诊治进展20070302 杨华章课件

糖尿病诊治进展 广东省人民医院 杨华章 1998年WHO的诊断标准 有糖尿病症状，随机血糖11.1mmol/L（ 200 mg/dl）和（或）空腹血糖（FPG） 7.0mmol/L (126mg/dl)，可诊断糖尿病， 如血糖值在上述两者之间应进行75克葡萄 糖耐量试验（OGTT），若2小时(h)血糖 11.1mmol/L可诊断糖尿病；如7.0 非空腹(mmol/L)4.48.010.0 糖化血红蛋白()(HbAlc)8.0 血压(mmHg)130/80和160/95 体重指数(BMI)(/)男：27 女：26 总胆固醇(TC)(mmol/L)6.0 甘油三酯(TG)(mmol/L)4.5 口服药物治疗 一、磺脲类 二、非磺脲类促胰岛素分泌剂 三、双胍类 四、a-糖苷酶抑制剂 五、胰岛素增敏剂 六、其他 各类口服降糖药物的作用部位 肠道 肝脏 肌肉 糖苷 酶 抑制 剂 磺脲类 、瑞格 列奈 胰腺 胰岛素 分泌受 损 高血糖 双胍类 胰岛素增敏剂 双胍类 胰岛素增敏剂 糖摄取减少 血糖 一、磺脲类 (一)作用机理 1、促进胰岛细胞释放胰岛素； 2、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促进 肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用； 3、促进肝糖原合成，减少肝糖的产生； 4、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维蛋 白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和微 血管病变。 依赖钙离 子的钾通 道 胰岛素 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 细胞膜电位 蛋白质合成 Ca2+ 胰岛素 电压依赖 的钙通道 ATP敏 感的钾 通道 氢离子通道 钠离子通道 磺脲类药物作用机制 磺脲类药物 Glut-2 (二) 适应症 1、主要适用于胰岛细胞尚有一定分泌功能的 2型糖尿病，已严格控制饮食和适当运动疗法二 周以上，血糖仍不达标者。 2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2 型糖尿病，可减少胰岛素用量。 (三) 禁忌症 1、1型糖尿病； 2、合 并 急 性 代 谢 紊 乱并发酮症酸中毒、高渗性昏 迷、乳酸性酸中毒； 3、严重急、慢性感染； 4、手术创伤； 5、妊娠分娩、哺乳期； 6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症； 7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细 胞减少等； 8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过 敏史者； 9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不 全者。 (四) 副作用 1、低血糖反应 是磺脲类常见的严重副作用 2、消化道反应 3、血液系统反应 4、过敏反应 5、神经系统反应 6、高胰岛素血症和肥胖 (五) 常用药物 第二代 格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab) 格列吡嗪控释片(瑞易宁、Glipizide XL) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone、 Glurenorm) 第三代 格列美脲(亚莫里、Glimepiride、Amaryl) 二 非磺脲类促胰岛素分泌剂 代表药为瑞格列奈(诺和龙、Repaglinide、Novonorm) 那格列奈（唐力，Nataglinide） (一)作用机理 通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰 岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞 外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca+通 道，使细胞外Ca+进入胞 内,促进储存的胰岛素分泌。 去极化 Ca+ K K + K K + + 关闭 ATP ADP 诺和龙结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙诺和龙 的结合位点的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 (二)适应症 经饮食、运动治疗未能达标的2型 糖尿病，特别是对餐后高血糖者效 更佳。 (三)副作用 偶见低血糖反应,肝功损害及过敏性 皮疹 (四)禁忌症 1、1型糖尿病 2、糖尿病合并急性代谢紊乱 3、严重急慢性感染 4、妊娠、分娩、哺乳妇，大手术 三 双胍类 (一)作用机理 1.促进外周组织利用葡萄糖 2.抑制葡萄糖异生 3.降低肠道葡萄糖吸收 4.改善胰岛素敏感性 5.降低血脂,抑制血小板集聚 (二)适应症 1.肥胖的2型糖尿病患者 2.磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 3.二甲双胍有助于血糖控制,减少糖尿病(1 型或2型)患者的胰岛素用量 4.可用于防止IGT发展为糖尿病 (三)禁忌症 1.有肝、肾功能不 全和心肺疾病者 2 .糖尿病各种急性并发症 3 .高龄、消瘦患者 4.手术、妊娠、分娩及哺乳妇 5.严重慢性胃肠道疾病 6 .酗酒或酒精中毒等 （四）副作用 1、胃肠道反应 2、肝肾功能损害 3、乳酸性酸中毒 4、过敏反应 （五）常用药物 二甲双胍（降糖片、格华止、迪化 糖锭、 美迪康、Metfomin) 每天2-3次，每次0.25-0.5 g,饭后服 苯乙双胍（降糖 灵、 phenformin)现 已逐渐淘汰 四、a-糖苷酶抑制剂 （一）作用机制 该药几乎不被吸收入血，在肠道内发挥作 用，抑制小肠上皮细胞表面的a-糖苷酶，延缓 碳水化合物的分解和吸收，降低餐后血糖幅度 ，使餐后血糖曲线比较低平。长期应用减轻葡 萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也有助降低 空腹血糖。尤其 适用以碳水化合物为主饮食 者。 抑制糖的分解 延缓糖的吸收 u 竞争性抑制糖苷酶 u 减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹 寡糖 小肠细胞 餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收 3 2 1 0 消化/吸收 十二指肠空 肠 回 肠 加用拜唐苹后 未用拜唐苹 （二）适应症 1、单独使用适用于餐后血糖升高为主的糖尿病， 特别是肥胖的2型糖尿病。 2、可与磺脲类、双胍类、胰岛素增敏 剂或胰岛素合用治疗1型或2型糖尿病。 3、早期糖尿病患者的低血糖治疗。 4、防止IGT发展为糖尿病。 五 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类） PPAR激活增加胰岛素的活性 PPARRXR PPAR 拮抗剂 基因转录 蛋白合成 mRNA 视黄酸 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19. 罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症 胰岛素抵抗降低 提供持续、有效的血糖控制 高胰岛素血症下降 血压下降 脂质紊乱改善 增加HDL，降低FFA、TG 脂质分布改善 微量蛋白尿降低，内皮功能改善 降低MMP-9、CRP、PAI-1 (二)临床应用 罗格列酮(文迪雅 Rosiglitazon Avandia) 每天4-8mg，早上顿服或分早、晚2次服 用于2型糖尿病患者,尤适用于肥胖、 胰岛素抵抗者 可与其它各类口服降糖药及胰岛素合用 副作用有肝功损害,、浮肿等，心功能级以上禁用 六 其它 GLP-1 二肽基肽酶抑制剂（DP-抑制剂） 糖原异生抑制剂(Emeriamine Emoxir) 口服胰岛素 中药 常 用 口 服 降 糖 药 简 表 常用口服降糖药 物 常用口服降糖药物 药名 高峰浓度 药效 每片量 剂量范围 每日 备注 时间(h) 时间(h) (mg) (mg/d) 次数 格列本脲 26 10+24 1.25 1.2515 12 药效最强,易 (优降糖) 2.5 致低血糖 格列吡嗪 13 612 2.5 2.530 13 药效时间短, (美吡达) 5.0 持续低血糖 可能性小 格列齐特 26 24 40 40320 13 低血糖可能 (达美康) 80 性小 格列波脲 24 约12+ 25 2550 12 药效时间 (克糖利) 50 适中 常用口服降糖药物 药名 高峰浓度 药效 每片量 剂量范围 每日 备注 时间(h) 时间(h) (mg) (mg/d) 次数 格列喹酮 23 约12+ 3 0 15180 13 基本不经肾排泄,肾功 (糖肾平) 能不全者首选 格列美脲 2.5 24 1 16 1 对心血管影响小 (亚莫里) 2 瑞格列奈 1 1 0.5 1.512 3 8%经肾排泄 (诺和龙) 1 , 2 二甲双胍 56 250 2501500 23 乳酸性酸中毒及少,消 (降糖片) 500 化道副作用较 降糖灵轻 阿卡波糖 50 150300 3 不引起低血糖,降餐后 (拜糖平) 100 血糖佳 伏格列波糖 0.2 0.61.2 3 不引起低血糖,降餐后 ( 倍欣) 血糖 佳 罗 格 列 酮 4 48 12 ( 文 迪 雅) 降糖药联合疗法的目的 改善糖代谢 改善细胞功能,延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓,减少并发症的发生,减少病死率 联合药物疗法的原则 掌握特征:单一药物不能满意控制血糖 联合作用机理不同的降糖药物 发挥不同类药物的优点 减轻不同类药物的不足之处 提高药物疗效,增强药物安全性 一般联合应用2种,必要时可用3种口服药 物 考虑费用-效果因素 降糖药联合应用方法 磺脲类.诺和龙 双胍类 a-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 胰岛素 口服降糖药选用原则及注意事项 1.初发DM病人,血糖不太高时应先经饮食、运 动治疗,2周后血糖不达标者才应用药物治疗. 2.体重偏低者首选磺脲类,肥胖者首选a-糖苷酶 抑制剂或双胍类. 3.餐后血糖增高为主者首选a-糖苷酶抑制剂和 诺和龙。 4.胰岛素抵抗者首选胰岛素增敏剂. 5.肾功能损害者首选诺和龙、糖适平、a-糖 苷酶抑制剂. 6.为提高患者依从性,可选长效口服药 物,如 亚莫里、瑞易宁. 7.药物的个体差异性较大,初治应从小剂 量开始,特别是老年人. 8.磺脲类宜餐前1/21h服,诺和龙宜餐前 1520分钟服, a-糖苷酶抑制剂宜餐中服, 双胍类宜餐中或餐后服. 9.孕妇禁用所有口服降糖药物. 糖尿病的胰岛素治疗 胰岛素的历史 1921年从动物胰岛组织中提取 1922年应用于临床 1963年从人尸体胰腺中提取出人胰岛 素 1974年从氨基酸中化学合成 1979年DNA技术生物合成人胰岛素 胰岛素的历史 1961年 中性胰岛素 1970年 单峰胰岛素 -胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的 发展(层析技术) 1973年 单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技术 1980年 半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术 1981年 生物合成人胰岛素 -基因重组(rDNA) 1992年 胰岛素类似物 -超短效类似物,LYSPRO、Aspart(NovoRapidTM) -长效类似物,Glargine 人与动物胰岛素的区别 1.人胰岛素是由胰腺细胞分泌的一种多肽 由A、B两链组成，两链间由2个二硫键相 连 A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸 2.猪胰岛素与人胰岛素相差1个氨基酸 3.牛胰岛素与人胰岛素相差3个氨基酸 C 肽 人胰岛素结构 A 链 B 链 A链 B链 8 9 10 30 人 苏 丝 异亮 苏 猪 苏 丝 异亮 丙 牛 丙 丝 缬 丙 兔 苏 丝 异亮 丝 狗 苏 丝 异亮 丙 马 苏 甘 异亮 丙 羊 丙 甘缬 不同种属胰岛素一级结构的差异 胰岛素的生物活性 胰岛素是一种合成性激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合 成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生 胰岛素分泌和代谢 基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素浓度是外周动脉的2-3倍,静脉的3 -4倍 半衰期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C-P半衰期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍 胰岛素作用时间 0 4 8 12 16 20 24 超短效胰岛素类似物 短效（正规）胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 长效胰岛素类似物 Lispro,Aspart regular NPH lente ultralente glargine 按纯度分类 结晶胰岛素 从猪或牛胰腺中提取并经 结晶方式生产的胰岛素 制剂 纯化（单峰）胰岛素 从猪或牛胰腺中 提取并经过层析分离获得 的胰岛素制剂 人工合成胰岛素 半合成胰岛素 （通过生化酶切技术） 人工生物合成 （通过重组 DNA技术） 胰岛素治疗适应症 1 . 1型糖尿病 2. 2型糖尿病经饮食、运动及口服药物治 疗效欠佳或继发失效 3. 合并急性代谢紊乱 4. 合并严重慢性并发症 5. 兼有外科病需行大手术或急慢性严重感染 6. 妊娠糖尿病及糖尿病妊娠、分娩 7. 糖尿病伴明显消瘦、生长发育迟缓 8. 继发性糖尿病 Ted Ryder 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁 胰岛素治疗前胰岛素治疗后 胰岛素应用原则 1、从小剂量开始 按体重计算 1型 0.40.5u/kg/天 2型 0.20.3u/kg/天 按生理需要量 成人1u/h 约24u/天 按尿糖计算 （肾糖阈正常、能反 映血糖水平者）： 24 h尿糖定量0.5u/克 或一个+尿糖，每次餐前4u 2 .每天量分配以早餐前最多、晚餐前 次之、中餐前最少。 3.先用短效，待血糖满意控制后改中效 或预混，剂量减1/31/4。 4. 短效胰岛素餐前1530分钟注射，中 效餐前1/21小时注射。 5. 初用时每天监测4段血糖（肾功能正 常者可用尿糖监测）。 胰岛素强化治疗 Intensive treatment 一、每日多次注射胰岛素 1.早、午、晚餐前超短效胰岛素类似物，早餐前或睡前长 效胰岛素类似物。 2.早、午、晚餐前短效，睡前中效。 3.早餐前中效+短效，晚餐前短效，睡前中效。 4 .早、午、晚餐前短效，早餐前同时注射长效。 二、胰岛素泵 控制目标 理想 良好 差 FPG 4.46.1 7.0 7.0 (mmol/L) PPG 4.48.0 10.0 10.0 (mmol/L) HbA1c(%) 7.5 特殊情况的胰岛素治疗 1. 妊娠糖尿病及糖尿病妊娠。 2. 糖尿病患者围手术期应用。 3. 继发性糖尿病的胰岛素应用。 4 . 糖尿病酮症酸中毒及高渗性昏迷的胰岛 素治疗。 5 . 小儿1型糖尿病的胰岛素治疗。 胰岛素治疗的不良反应及潜在危险 1. 低血糖 2. Somogyi现象 3. 黎明现象 4. 过敏反应 5. 水潴留性水肿 6. 屈光失常 7. 高胰岛素血症及胰岛素抵抗 8 . 体重增加 注意事项 1. 只有短效胰岛素能够静脉应用。 2 . 胰岛素应储存在凉爽地方，最好在 28C冰箱中，不能放在急冻箱中，已开封 的胰岛素室温保持不宜超过30天。 3. 运输途中避免震动，避热，避光。 4. 乘机旅 行时不能托运，因托运温度在冷 冻点以下。 胰岛素治疗进展 1 .胰岛素类似物(insulin analog) 2 . 胰岛素笔 3 . 胰岛素泵 4 . 胰岛素口服剂、滴鼻剂、肺吸入剂 5 . 胰岛移植 胰岛素类似物 超短效胰岛素类似物 目前的胰岛素均为含锌的六聚体, 吸收和代谢比单体胰岛素慢, 胰岛素 B链第28位是容易聚合的关键部位 (B28是脯氨酸), 采用基因技术将其替 换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖 氨酸), 使其表现出单体胰岛素的特 性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收 快, 代谢快,作用时间短。 Aspart 胰岛素类似物的特性 独特的人胰岛素类似物 使用基因技术重组而成 B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所 替代 减少六聚体聚合反应 比常规胰岛素吸收更为迅速 单个氨基酸替代 AspAsp B28B28 A21A21 B1B1 ProPro TyrTyr TyrTyr TyrTyr ThrThr ThrThr LysLys GlyGly IIeIIe ValVal GluGlu GinGin CysCys CysCys ThrThrSerSer IIeIIeCysCys SerSer LeuLeu PhePhe PhePheGlyGly ArgArg GlyGly GluGlu AsnAsnCysCys AsnAsn GluGlu LeuLeu GinGin CysCys LeuLeu TyrTyr LeuLeu AlaAla ValVal GluGlu ValVal LeuLeu SerSer GlyGly HisHis CysCys LeuLeu HisHis GinGin ValValAsnAsnPhePhe B20B20 B30B30 A1A1 Lispro胰岛素类似物特点 胰岛素B链上28位的脯氨酸与29位上的 赖氨酸互换位置而得到 起效快 达峰快，注射后3060分钟达到药效高 峰，恰好与餐后血糖高峰时间相匹配 药效维持时间短，大约在3小时左右 赖脯胰岛素 LYS PROLYS PRO 长效胰岛素类似物 理想的基础胰岛素 矩形作用谱，无峰值，长效 作用重复性好 药效学与胰岛素泵相似 甘精胰岛素(Lantus) B链上增加2个精氨酸，可增加胰岛素六聚体稳定性 A链上用甘氨酸替代天冬酰胺可在一定程度上恢复 溶解性 ARG ARG ASNGLY Insulinglargine 来得时缓慢释放的机制 酸性溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射 后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久 澄清溶液 pH4 pH 7.4 微颗粒 分解 毛细血管 胰岛素吸收入血 六聚体二聚体单聚体 10-3 M10-5M10-8 M Detemir（地特胰岛素） 胰岛素类似物临床应用的问题 胰岛素类似物(IA)作用机制与普通胰岛素 相同，可以促进葡萄糖摄取，促进脂肪分 解，抑制肝糖元分解。其具体疗效尚需进 行大规模 的研究来进一步证实。 现在应用指征是易发生低血糖的病例和 不易纠正的高血糖患者。 IA不能应用于孕妇，因为IA与IGF-1受 体 有亲和力可能通过胎盘危害胎儿。 2型糖尿病的治疗程序 新诊断的2型糖尿病患者 饮食控制、运动治疗 超重/肥胖非肥胖 二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂 磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂 以上两种药物之间 的联合 磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类* 血糖控制不满意 血糖控制不满意血糖控制不满意 非药物治疗 口服单药治疗 口服药间联合治疗