糖皮质激素在肾脏疾病中合理应用课件

福建医科大学附属第一医院儿科 陈 宁 糖皮质激素的概述 生理作用和药理作用 分类和选择 在肾脏病的应用 临床应用注意事项 肯達爾 Edward Calvin Kendall (18861972) 美國Mayo Clinic 1935年得到小牛GCs结 晶 糖皮质激素的问世 一个新的治疗时代的开始 賴希斯坦因 Tadeus Reichstein ( 18971996) 瑞士巴塞爾大學 1946年合成考的松 亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） 美國 Mayo Clinic 1948年GCs用临床治疗 Addision, s病用 Addisons病 糖皮质激素的概述 药理作用和作用机制 分类和选择 临床应用注意事项 在肾脏病的应用 糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs） 是由肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成和分泌 的C21甾体，属于类固醇激素，其代表是皮质醇 天然肾上腺皮质糖激素(adrenocortical hormones) _有称内源性GCs 人工合成的肾上腺皮质糖激素-药物 分两类 与机体天然结构类似的药物 对肾上腺皮质激素结构进行改造的药物 正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇 通过下丘脑-垂体轴（HPA）调节内源性皮质醇的 合成和分泌，具有24小时的生物节律，凌晨血浆 内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓 度最高 下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA） CRHACTHGC 内源性糖皮质激素的昼夜节律 糖皮质激素的概述 生理作用和药理作用 分类和选择 临床应用注意事项 在肾脏病的应用 糖皮质激素作用广泛而复杂 随剂量不同而有差异 生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命, 影响 糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过 程及多种组织器官的功能 超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑 制等药理作用 对代谢的影响 糖 -机体调节糖代谢的重要激素之一 抑制外周组织对 葡萄糖的摄取和利用， 增加肝脏葡萄糖异生作用，促进肝糖原合 成， 增加肝糖原和肌糖原含量，减慢葡萄糖氧化 分解过程 蛋白质 抑制合成，促进分解 脂肪 促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升 高 水电解质 促进水、钠吸收，促进钾、钙排泄 抗炎作用-药理剂量 抑制感染性和非感染性炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和 炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕 形成 免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗 原的反应 抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应 减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目， 降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力 抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋 巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展 免疫抑制作用 抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及 免疫球蛋白浓度 降低机体防御功能，可致感染扩散加重 抑制炎症反应 抑制促炎症因子 减少炎症部位白细胞聚集 抑制NF-B 抑制烷酸产物 降低血管通透性 免疫抑制 糖皮质激素的概述 药理作用和作用机制 分类和选择 在肾脏病的应用 临床应用注意事项 按合成激素的结构分类 人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的松） 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松) 泼尼松龙(prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙) 曲安西龙(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安缩松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟轻松, 肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、 倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍 按作用持续时间分类 短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时 中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时 长效药物 地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时 剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量 考的松8-12h0.81.025mg 氢可的松8-12h1.01.020mg 泼尼松12-36h3.50.85mg 泼尼松龙12-36h40.85mg 甲泼尼龙12-36h54mg 阿塞松12-36h54mg 地塞米松36-54h300.75mg *半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 糖皮质激素的定义 药理作用和作用机制 分类和选择 在肾脏病领域的应用 临床应用注意事项 原发性肾病综合征 急进性肾炎 IgA肾病 继发性肾脏疾病 间质性肾炎 分类学龄前儿童 学龄儿童 原发性MCDMsPGN MPGN FSGS 继发性过敏性紫癜肾炎 乙肝病毒相关肾炎 先天性肾病综合征 SLE肾炎 过敏性紫癜肾炎 乙肝病毒相关肾炎 （1）诱导缓解阶段：每日泼尼松1.5-2mg/kg或 60mg/(m2.d)，男孩最大剂量80mg /d尿蛋白转阴巩 固2周，一般足量不少于4周，最长8周。 (2)巩固维持阶段：以足量2天量2/3量，隔日晨 顿服4周，如蛋白尿持续阴性，然后每2-4周减量 2.5-5mg维持，至0.5-1mg/kg时维持3个月，以后每 2周减量2.5-5mg至停药。 单独应用糖皮质激素(以下简称激素)有效的病理类型 微小病变肾病(MCD) 系膜增生性肾炎(MsPGN)；包括IgA肾病 局灶节段性肾病(FSGS) 必须联合细胞毒药物的病理类型 特发性膜性肾病(IMN) 激素敏感型 激素依赖型 激素抵抗型 初次发病-迅速缓解(4-8周内） 复发 不常复发（非频复发） 头6个月内1次，1年内3次 经常复发（频复发） 6个月内2次，1年内3次 激素有效 减量中复发 停用激素2周内复发 激素治疗无效 用药：8周尿蛋白不转阴 根据病理类型决定进一步治疗 单纯性肾病综合征 先用糖皮质激素 有效(激素敏感) (2月内 尿蛋白转阴) 无效(2个 月不转阴) (激素抵抗 ) 逐渐撤药 巩固 尿蛋白 (激素依赖) 肾活检诊断 明确后用药 疾病诊断 决定是否 加用细胞 毒性药物 伴血尿、高血压的肾病综合征 原发性肾病综合征 急进性肾炎 IgA肾病 继发性肾脏疾病 l分为3型 I型：抗肾小球基底膜型 II型：免疫复合物型 III型：少，免疫沉积型 l甲泼尼龙冲击疗法：适于I、II、III型 1-3个疗程 剂量1530mg/kg.d连续3天（一疗程）， l口服泼尼松：1.5-2mg/kg/d x 4-6周 需联合CTX 原发性肾病综合征 急进性肾炎 IgA肾病 继发性肾脏疾病 原发性IgA肾病的临床和病理表现多样，应根据肾 脏病理和临床表现选择适当治疗方法 强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的 综合治疗 指24h尿蛋白定量50mg/kg，采用长程激素联合 免疫抑制剂治疗 激素用法同原发性肾病综合征 重度肾功能减退、病理以慢性化病变为主 激素治疗可能并无明显疗效，不主张应用 其他 弥漫性毛细血管内增生为主的 IgA肾病 目前没有随机对照临床试验结果，此类肾病 有待进一步探索。 原发性肾病综合征 急进性肾炎 IgA肾病 继发性肾脏疾病 诱导缓解 泼尼松：同原发性肾病综合征 甲泼尼龙冲击：1-3个疗程 适应证：新月体肾炎，小血管炎(襻坏死)，肾 外严重病变 维持缓解 小剂量：5-10mg/d 长期：至少23年 提倡个体化的治疗方案 根据病理分型治疗 需要定期评价治疗效果，单一激素治疗可能效果 并不完全满意，必要时应冲击治疗或加用其他免 疫抑制剂 紫癜性肾炎患儿的临床表现与肾病理损伤程度并 不完全一致，后者能更准确地反映病变程度 根据病理分级选择治疗方案。对于无条件获得病 理诊断时，可根据其临床分型选择相应的治疗方 案。 治疗策略 非肾病水平蛋白尿或病理b、a级：口服激素 联合免疫抑制剂治疗 肾病水平蛋白尿、肾病综合征或病理b、 级：激素联合免疫抑制剂治疗 口服 泼尼松1.5-2mg/kg.d 甲泼尼松龙冲击：15-30mg/kg.d或 1000mg/(1.73m2.d),每日最大量不超过1g 病毒复制时积极抗病毒治疗 对大量蛋白尿、肾病综合征型、抗病毒治疗疗效欠 佳或病理为膜增生性肾小球肾炎可以在抗病毒基础 上加用糖皮质激素激素。 特发性急性间质性肾炎 药物所致急性小管间质肾炎 慢性间质性肾炎 泼尼松(龙)2-4周病情好转后逐渐减量和维持治 疗 部分患者治疗4-6周可以停药 一些继发于系统疾病者需根据病情决定维持治 疗时间 如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑 制剂治疗 首先应停用可疑药物 对于出现明显肾功能损伤、伴肾间质明显炎症细 胞浸润时，可给予泼尼松1.5-2mg/kg/d或甲泼尼 龙治疗 2-4周病情好转后逐渐减量 一般总疗程1-4月 明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗 如单纯激素治疗反应不佳，可联合免疫抑制剂 根据不同病因、病情给予相应治疗 少数情况如干燥综合征、结节病、药物所致者， 可考虑激素治疗 糖皮质激素的定义 药理作用和作用机制 分类和选择 在肾脏病领域的应用 临床应用注意事项 GC增加清除%减少清除% 甲泼尼 龙 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 利福平(哮喘者激素失效) 208 341 478 酮康唑 三乙酰竹桃霉素 红霉素 克拉霉素 口服避孕药 60 50-70 50-70 50-70 50 泼尼松 龙 利福平 抗酸药(减少生物利用度) 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 41 79 76 酮康唑 口服避孕药 27 50 肾上腺萎缩 代谢糖尿病， Cushings综合征，脂代谢异常 心血管系统高血压 、血栓形成、血管炎 消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统行为、认知、情绪改变 免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活 骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩, 生长停滞 肾脏排钾、保钠 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟 眼青光眼，白内障 生理作用 副作用 药理作用 剂量从足量开始 使用中逐渐减量 长期用药应寻找最适合的