应用难治性肾病综合征课件

CsACsA在难治性肾病综合征中的应用在难治性肾病综合征中的应用 难治性肾病综合征的认识难治性肾病综合征的认识 YY排除排除: : “ “假假” ”难治难治 YY“ “真真” ”难治难治 “ “真真” ”难治难治- -（1 1） YY病理类型难治病理类型难治 v 膜增生性肾小球肾炎（MPGN) v 局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS) v 膜性肾病(MN) v 中，重度系膜增生性肾小球肾炎（包括部分IgA肾病) v 肾小球轻微病变性肾病（部分） YY病理类型轻，但出现：病理类型轻，但出现： 1. 1.激素依赖激素依赖 2. 2.激素抵抗激素抵抗 3. 3.激素加用其他免疫抑制药物无效激素加用其他免疫抑制药物无效 “ “真真” ”难治难治- -（2 2） 难治性肾病综合征的治疗困惑难治性肾病综合征的治疗困惑 YY大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用 YY激素依赖、激素抵抗、频繁复发激素依赖、激素抵抗、频繁复发 YY细胞毒类的副作用及疗效不佳细胞毒类的副作用及疗效不佳 YY嘌呤抑制剂起效的相对缓慢嘌呤抑制剂起效的相对缓慢 难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制 YY循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜 上沉积上沉积 YY炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及 损害损害 YY补体系统激活补体系统激活 YY各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中 化学结构化学结构 YY新山地明活性成分环孢新山地明活性成分环孢 素分子结构素分子结构 =1111个氨基酸构成环状多肽个氨基酸构成环状多肽 =分子结构式分子结构式:C:C62 62H H111 111 N N 1111O O12 12 =分子量分子量:1202.64:1202.64 CH3 CH CH CH2 CHCH3 C H HO CHCNMeValAbuMeGly MeLeu MeLeu MeLeuCH3 D-AlaAlaMeLeuVal O 环孢素分子结构 作用机制作用机制 YY新山地明选择性、可逆性抑制新山地明选择性、可逆性抑制IL-IL- 2 2介导的介导的T T淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖 1)1)新山地明抑制辅助新山地明抑制辅助T T淋巴细胞产生和释放淋巴细胞产生和释放IL-2IL-2 2)2)新山地明抑制细胞毒性新山地明抑制细胞毒性T T淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖 3)3)新山地明抑制辅助新山地明抑制辅助T T淋巴细胞淋巴细胞/ /细胞毒性细胞毒性T T淋巴淋巴 细胞表面细胞表面IL-2IL-2受体的表达，从而抑制两种受体的表达，从而抑制两种T T淋巴淋巴 细胞活性细胞活性 抗原提呈细胞 T辅助细胞 CD4 CsA 供体 HLA IL-1 IL-2 T辅助细胞 CD4 T辅助细胞 CD8 CsA IL-2受体 IL-2受体 IL-4,5,6受体 IL-4,5,6 CD4CD8 B 细胞 B 细胞 CD4CD8 B 细胞 补体激活 肾 脏 免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫 IL-2 Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317 4)4)新山地明作用于细胞周期的新山地明作用于细胞周期的G G 0 0 和和G G 1 1 期期 作用机制作用机制: :新山地明不同于其他免疫抑制剂新山地明不同于其他免疫抑制剂 YY与传统免疫抑制剂相比与传统免疫抑制剂相比, ,新山地明的选择性作用机制新山地明的选择性作用机制 =未导致骨髓抑制未导致骨髓抑制( (动物模型和人体研究证实动物模型和人体研究证实) ) 1 1 =显著降低严重感染显著降低严重感染2-5 2-5 =显著降低排斥反应发生率显著降低排斥反应发生率3-6 3-6 1.Wish JB.Transplant Proc 1986;18(suppl 2):15-18 2.Canadian Multicentre Transplant Study Group. N Engl J Med 1986;314:1219-25 3.Canafax DM et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):192-6 4.Shaffer D et al. Am J Surg 1987;153:381-6 5.Sutherland DER et al. Am J Kidney Dis 1985;5:318-27 6.Feduska NJ et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):136-40 药代动力学药代动力学 新山地明新山地明 vs. vs. 传统环孢素传统环孢素 YY吸收吸收 YY分布分布 YY代谢代谢/ /排泄排泄 Y个体间吸收差异很大 =个体间AUC曲线变化非常大 =部分存在2个峰值 Y群体间血药浓度/用药不稳定 环孢素血浓度(g/L) 在稳定的移植患者中传统环孢素 的典型药代动力学图象 吸收吸收: :传统环孢素局限性传统环孢素局限性 0 2 4 6 8 10 12 时间（小时） 0 300 600 900 1200 YY个体内吸收差异很大个体内吸收差异很大 YY导致群体内血药浓度导致群体内血药浓度/ /用药不稳定用药不稳定 许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著, 可达3倍 29名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变 12小时AUC（药物暴露）(h.g/L) 5000 4000 3000 2000 1000 0 吸收吸收: :传统环孢素局限性传统环孢素局限性 YY传统环孢素的吸收局限性传统环孢素的吸收局限性 =吸收受多种因素影响吸收受多种因素影响 =生物利用度变异大生物利用度变异大 吸收吸收: :传统环孢素局限性传统环孢素局限性 n n 增加患者管理难度增加患者管理难度 n n 影响临床疗效影响临床疗效 传统环孢素生物利用度% 比例% 吸收吸收: :传统环孢素局限性源自剂型化学特性传统环孢素局限性源自剂型化学特性 亲脂性亲脂性, ,不溶于水不溶于水 与水和与水和GIGI分泌液接触时分泌液接触时 形成大颗粒形成大颗粒 巨乳液巨乳液 高分子量高分子量 GIGI粘膜通透性粘膜通透性 易被蛋白酶降解和灭活易被蛋白酶降解和灭活 口服的吸收度低、变异大、不可预测口服的吸收度低、变异大、不可预测 降解和吸收需要降解和吸收需要 胆盐和胰酶参与胆盐和胰酶参与 吸收吸收/ /血药浓度受血药浓度受 胆汁分泌和胃肠道动力的影响胆汁分泌和胃肠道动力的影响 YY传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性 新山地明新山地明: :全新剂型优化化学特性全新剂型优化化学特性 YY新山地明剂型的进步新山地明剂型的进步 表面活性剂 亲水性溶剂亲脂性溶剂 环孢素原药 微乳化技术带来新山地明微乳化技术带来新山地明 的问世 的问世 新山地明新山地明 是环孢素微乳浓缩剂型 是环孢素微乳浓缩剂型 新山地明新山地明 是四种成分的精确平衡 是四种成分的精确平衡 亲脂性溶剂亲脂性溶剂 亲水性溶剂亲水性溶剂 表面活性剂表面活性剂 环孢素环孢素 新山地明新山地明: :全新剂型优化化学特性全新剂型优化化学特性 YY新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液 环孢素原药传统环孢素剂型新山地明 药物与水相溶 新山地明新山地明: :全新剂型优化化学特性全新剂型优化化学特性 YY满足环孢素最佳剂型的两个标准满足环孢素最佳剂型的两个标准 最佳环孢素剂型标准最佳环孢素剂型标准新山地明新山地明 快速释放环孢素快速释放环孢素 全部肠道都可吸收药物全部肠道都可吸收药物 在被液体稀释过程中，始终使环在被液体稀释过程中，始终使环 孢素在吸收窗内保持微乳状态孢素在吸收窗内保持微乳状态 0 250 500 750 1000 12345678910 11 12 13-10 峰浓度(Cmax) 用药 Tmax 用药 谷浓度(Cmin)AUC (Total Exposure) 时间(h) 环孢素血药浓度(ng/ml) 新山地明新山地明: :全新剂型改善吸收全新剂型改善吸收 YY新山地明新山地明 =平均峰浓度平均峰浓度 =生物利用度生物利用度 (AUC)(AUC) =达峰时间达峰时间 YY传统环孢素基础药代动力学传统环孢素基础药代动力学 59% 29% 1小时 新山地明新山地明: :全新剂型改善吸收全新剂型改善吸收 YY新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素 0 200 400 600 800 新山地明传统环孢素新山地明传统环孢素 T管开放 T管关闭 N=11 N=7 N=11 N=5 CmaxCoh(ng/ml) 新山地明新山地明: :全新剂型改善吸收全新剂型改善吸收 YY新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素 剂量(mg) 0 5,000 10,000 15,000 0200400600800 新山地明 山地明 AUC(ng/ml) 48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量AUC关系 药代动力学药代动力学: :分布分布 YY环孢素广泛分布于机体各组织中环孢素广泛分布于机体各组织中 =浓度最高部位：肝脏、脂肪浓度最高部位：肝脏、脂肪 =其次：脾脏、肾脏、胰腺其次：脾脏、肾脏、胰腺 =在血液中在血液中 41-58%41-58%：红细胞：红细胞 4-9%4-9%：淋巴细胞：淋巴细胞 5-12%5-12%：粒细胞：粒细胞 33-47%33-47%：血浆：血浆 药代动力学药代动力学: :代谢与排泄代谢与排泄 YY新山地明代谢新山地明代谢 =99%99%的在人体肝脏内通过细胞色素的在人体肝脏内通过细胞色素P-450P-450酶酶被代谢被代谢 为约为约1515种产物种产物 YY新山地明新山地明排泄排泄 =代谢产物主要通过胆汁分泌代谢产物主要通过胆汁分泌 =经肠道排出体外经肠道排出体外 =少部分（少部分（6%6%）通过尿液排出体外）通过尿液排出体外 =少于少于1%1%经尿以原形排出经尿以原形排出 新山地明药代动力学小结新山地明药代动力学小结 新山地明更易于患者管理新山地明更易于患者管理 YY吸收更快速、更完全吸收更快速、更完全 =生物利用度高，用药量减少生物利用度高，用药量减少 YY剂量与生物利用度呈线性剂量与生物利用度呈线性 =易与调整剂量易与调整剂量 YY血药浓度变异性小血药浓度变异性小/ /药代动力学稳定药代动力学稳定 =更便于更便于监测，更可预测监测，更可预测 药物相互作用药物相互作用 YY增加环孢素血药浓度的药物增加环孢素血药浓度的药物 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Diltizaem Diltizaem 尼卡地平尼卡地平 维拉帕米维拉帕米 糖皮质激素糖皮质激素甲基强的松龙甲基强的松龙 抗真菌药物抗真菌药物氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 抗生素抗生素克拉霉素克拉霉素 红霉素红霉素 其他药物其他药物别嘌醇钠别嘌醇钠 溴隐亭溴隐亭 氯奎氯奎 丹那唑丹那唑 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 甲氧氯普胺甲氧氯普胺 对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用 1,2,3 辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋 巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2） 抑制IL-2受体（ IL-2R）的合成 非免疫抑制作用 4,5,6 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障 新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制 1.Meyrier A. J Nephrol 1997:10(1):14-24 2.Sherach EM. Annu Rev Immunol. 1985;3:397-423. 3.Tejani A, Ingulli E. Contrib Nephrol. 1995;114:1-5. 4.Ambatavanan S, Fauvel JP ,Sibley RK,Myers BD,J Am Soc Nephrol 1996;7:290-8 5.Zietse R, Wenting GJ, Kramer P, Schalekamp MA, Weimar W. Clin Sci (Lond). 1992 Jun;82(6):641-50 6.Zietse R, Derkx FH, Schalekamp MA, Weimar W. Contrib Nephrol.1995;114:6-18. 钙调免疫抑制剂钙调免疫抑制剂 可能成为难治性肾病综合征的理想药物 他克莫司：仅有小样本及该例报道他克莫司：仅有小样本及该例报道 环孢素环孢素A A：已有大量循证医学证据已有大量循证医学证据 CsACsA在难治性肾病综合征中的应用在难治性肾病综合征中的应用 已有大量循证医学证据已有大量循证医学证据 Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trial Ponticell C, et al,Nephrol Dial Transplant. 1993;8(12):1326-32et al,Nephrol Dial Transplant. 1993;8(12):1326-32 A randomized trial of cyclosporine in steroid- resistant idiopathic nephrotic syndrome Ponticell C, et al,Kidney Int. 1993 Jun;43(6):1377-84et al,Kidney Int. 1993 Jun;43(6):1377-84 YYTreatment of idiopathic nephrotic syndrome with Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in childrencyclosporin A in children Hamed RM,et al J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):266-70 YCyclosporin A plus prednisone treatment of steroid- sensitive frequently relapsing nephrotic syndrome in children Aksu N,etal,Turk J Pediatr. 1999 Apr-Jun;41(2):225-30 YYLong-term results of cyclosporine-induced remission of Long-term results of cyclosporine-induced remission of relapsing nephrotic syndrome in childrenrelapsing nephrotic syndrome in children Kim PK,et al,Yonsei Med J. 1997 Oct;38(5):307-18Kim PK,et al,Yonsei Med J. 1997 Oct;38(5):307-18 YYCyclosporine in patients with steroid-resistant Cyclosporine in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome: an open-label, nonrandomized, nephrotic syndrome: an open-label, nonrandomized, retrospective studyretrospective study . . Ghiggeri GM, et al, Clin Ther. 2004 Sep;26(9):1411-8Ghiggeri GM, et al, Clin Ther. 2004 Sep;26(9):1411-8 YYRecurrence of severe steroid dependency in Recurrence of severe steroid dependency in cyclosporin A-treated childhood idiopathic cyclosporin A-treated childhood idiopathic nephrotic syndrome nephrotic syndrome Kemper MJ, et al, NDT. 2004 May;19(5):1136-41 YC1-C2 point monitoring of low-dose cyclosporin a given as a single daily dose in children with steroid -dependent relapsing nephrotic syndrome YY Single-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis Nakahata T, et al, Clin Nephrol. 2005 Oct;64(4):258-63Nakahata T, et al, Clin Nephrol. 2005 Oct;64(4):258-63 Mahmoud I, et al, Mahmoud I, et al, Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):735-42Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):735-42 YInitial treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children: prednisone versus prednisone plus cyclosporine A: a prospective, randomized trial Hoyer PF,et al, J Am Soc Nephrol. 2006 Apr;17(4):1151-7et al, J Am Soc Nephrol. 2006 Apr;17(4):1151-7 CsACsA在难治性肾病综合征中需要在难治性肾病综合征中需要 关注的问题关注的问题 YY疗效：不同病理类型疗效：不同病理类型 YY副作用：尤其是肾毒性副作用：尤其是肾毒性 YY复发问题：复发问题： 肾病综合征对肾病综合征对CsACsA的反应的反应 （回顾性分析）（回顾性分析） 根据病理类型分析根据病理类型分析根据以前对激素敏感性分析根据以前对激素敏感性分析 INSINS (n=150)(n=150) MCD MCD (n=42)(n=42) FSGS FSGS (n=68)(n=68) 敏感敏感 (n=66)(n=66) 抵抗抵抗 (n=81)(n=81) CRCR60(74%)60(74%)14(21%)14(21%)48(72%)48(72%)24(30%)24(30%) PRPR11(13%)11(13%)19(28%)19(28%)9(14%)9(14%)21(26%)21(26%) FailureFailure11(13%)11(13%)35(51%35(51%）9(14%)9(14%)36(44%)36(44%) Meyrier. Karger, basel:1995:28 治疗成人FSGS 新山地明 组激素抵抗型 FSGS 的患者缓解率69，安慰剂组为4 安慰剂 激素（n23） p0.001 0 20 40 60 80 100 新山地明 组安慰剂组 Cattran DC et al. Kid Int 1999；56：22202226. 新山地明 激素（n26） 缓解率：新山地明 VS安慰剂） 治疗成人FSGS 长期随访结果 新山地明 组部分缓解 安慰剂组部分缓解 新山地明 组完全缓解 蛋白尿的缓解率（） 12245278104 P 0.001 P0.05 0 20 40 60 80 100 新山地明 +低剂量激素治疗26周之后，超过40%的激素抵抗型 FSGS 患者获得持续缓解 随访时间(周) Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26 治疗成人FSGS 长期随访结果 随访时间（周） 新山地明组 安慰剂组两组同一随访时间相比均为P=4 to =4 to 8 g/d with or without 8 g/d with or without renal insufficiency renal insufficiency ACEI ACEI ARB, dietary ARB, dietary protein restriction,protein restriction, Maintain BP 125/75, Maintain BP 125/75, Observe for 6 mo Observe for 6 mo ACEI ACEI ARB, dietary ARB, dietary protein restriction,protein restriction, Maintain BP 125/75, Maintain BP 125/75, Observe for = 6 mo Observe for = 6 mo Persistent nephrotic Persistent nephrotic range proteinuria range proteinuria Persistent heavy protein-Persistent heavy protein- uria and/or decreasing uria and/or decreasing renal function renal function Cytotoxic/steroids Cytotoxic/steroids Cyclosporine Cyclosporine Cytotoxic/steroids Cytotoxic/steroids Cyclosporine Cyclosporine 治疗成人MN J Am Soc NephrolJ Am Soc Nephrol, 16: 1188-1194, 2005, 16: 1188-1194, 2005 治疗成人MN YYCyclosporin A treatment for idiopathic Cyclosporin A treatment for idiopathic membranous nephropathymembranous nephropathy YCSA therapy at a dosage of 5 mg.kg-1.d-1 is effective in inducing remission of nephrotic syndrome in adult IMN patients within three months Ywith a response rate of 80% YA relatively high rate of relapse (50%) was observed within 2 years after the withdrawal of CsA treatment Yao X, et al,Chin Med J (Engl). 2001 Dec;114(12):1305-8Yao X, et al,Chin Med J (Engl). 2001 Dec;114(12):1305-8 治疗成人MN YThe remission of nephrotic syndrome with cyclosporin treatment does not attenuate the progression of idiopathic membranous nephropathy IMN nephrotic patients treated with IMN nephrotic patients treated with prednisolone and low doses of cyclosporin A prednisolone and low doses of cyclosporin A showed a high remission rate of nephrotic showed a high remission rate of nephrotic syndrome.syndrome. Goumenos DS, et al, Clin Nephrol. 2004 Jan;61(1):17-24Goumenos DS, et al, Clin Nephrol. 2004 Jan;61(1):17-24 治疗IgAN YLong term treatment of IgA nephropathy with cyclosporine A YYCsA significantly lowered moderate to CsA significantly lowered moderate to high proteinuria in patients with IgAN. high proteinuria in patients with IgAN. YYThe therapy was well tolerated and side-The therapy was well tolerated and side- effects were not so severe as to require effects were not so severe as to require CsA withdrawalCsA withdrawal Ren Fail. 2000 Jan;22(1):55-62Ren Fail. 2000 Jan;22(1):55-62 儿童患者的疗效 Single-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis CsA is effective in the treatment of CsA is effective in the treatment of children with idiopathic FSGS:children with idiopathic FSGS: a high relapse rate on drug withdrawala high relapse rate on drug withdrawal Mahmoud I,etal,Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):735-42 儿童患者的疗效 环孢素治疗儿童激素依赖型肾病综合征 环孢素是儿童激素依赖型肾病综合征的有效治疗药物，86%的患儿对治疗有反应 43 43 14 43 完全反应 （在治疗3个月后不再使用类固醇） 43 部分反应 14 无反应 Garcia C et al. Transplant Proc 1998；30：415657. 儿童患者的疗效 环孢素治疗儿童难治性肾病综合征 使用环孢素之前 使用环孢素之后 环孢素显著降低肾病患儿尿蛋白 P=0.01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 全部FSGSMCDIgM肾病MPGN狼疮肾炎HIV肾病 尿蛋白g/24h P0.0001 P0.001 P=0.03 P0.0001 P=0.007 P=0.06 病理分型 Singh A et al. Pediatr Nephrol 1999;13:26-32 减少肾毒性减少肾毒性 YYInitial remission-inducing effect of Initial remission-inducing effect of very very low-doselow-dose cyclosporin monotherapy for cyclosporin monotherapy for minimal-change nephrotic syndrome in minimal-change nephrotic syndrome in Japanese adultsJapanese adults Matsumoto H, etal, Matsumoto H, etal, Clin Nephrol. 2001 Feb;55(2):143-8Clin Nephrol. 2001 Feb;55(2):143-8 减少肾毒性减少肾毒性 YYC1-C2 point monitoring of C1-C2 point monitoring of low-dose low-dose cyclosporin a given as a single daily dosecyclosporin a given as a single daily dose in children with steroid-dependent in children with steroid-dependent relapsing nephrotic syndrome.relapsing nephrotic syndrome. Nakahata T,et al,Clin Nephrol. 2005 Oct;64(4):258-63Nakahata T,et al,Clin Nephrol. 2005 Oct;64(4):258-63 减少肾毒性减少肾毒性 YYLong-term treatment of focal segmental Long-term treatment of focal segmental glomerulosclerosis in children with glomerulosclerosis in children with cyclosporine cyclosporine given as a single daily dosegiven as a single daily dose Chishti AS, etal, Am J Kidney Dis. 2001 Oct;38(4):754-60 减少肾毒性减少肾毒性 YYSingle-dose daily administration of Single-dose daily administration of cyclosporin A for relapsing nephrotic cyclosporin A for relapsing nephrotic syndromesyndrome 2.4+/-1.1 mg/kg per day Y No evidence of CsA nephrotoxicity was observed in a repeat renal biopsy 减少复发减少复发 YYLong-term low-doseLong-term low-dose cyclosporin A in cyclosporin A in steroid dependent nephrotic syndrome of steroid dependent nephrotic syndrome of childhoodchildhood Neuhaus TJ, etal, Eur J Pediatr. 1992 Oct;151(10):775-8 减少复发减少复发 YYFollow-up study of children with Follow-up study of children with nephrotic syndrome treated with nephrotic syndrome treated with a long-term moderate dose of cyclosporinea long-term moderate dose of cyclosporine Hino S, et al,