原发性胆汁性肝硬化指南解读课件

LOGO 原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） 指南与进展 2014.11.26 1 概述 v一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病 v一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆 管破坏性炎症 v一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变 v自身免疫有关 v小叶间破坏呈不可逆进行性进展 v80%-90%为女性 v84%伴有肝外自身免疫性综合征 2 发现史 v 1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的 文章。 v 1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏 病理的相关性。 v Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相 关性。 v 在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关 系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。 3 病因学 PBC 发病原因不清楚，有以下因素： 1、遗传因素 2、环境因素 3、免疫学的因素 4、细菌学的因素 5、淋巴细胞改变 6、白三烯作为致病因素 7、肝细胞膜抗体 4 遗传遗传 因素 v 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因 v 单单卵双生双胞胎、一级亲级亲 属、家庭成员员 v 遗传遗传 易感性，通过过免疫调节调节 基因致病 v PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单单体增加 v 导导致特定的X连锁连锁 基因单单倍体不足 v PBC患者胆管细细胞表达雌激素受体 v 雌激素受体基因多态态性与PBC病存在联联系 v 雌激素信号可维维持胆管细细胞正常形态态 5 环环境因素 v 环环境中各种毒素、感染性物质质、化学物质进质进 入体内引起 自身连续连续 性免疫反应应 v PBC最常发发生于工业业和煤炭开采地区（英国） v 大量有毒物质质包绕绕的联联邦废废弃物处处置地（纽约纽约 ） v 硫辛酸及同类类化合物（6-溴己酸） 可以和抗线线粒体抗体发发生交叉反应应 可以在实验动实验动 物中诱导产诱导产 生AMA v 微生物 细细菌含有丙酮酮酸脱氢氢酶复合物（PDC） 可与哺乳动动物发发生完全交叉免疫反应应 v PBC患者肝组织组织 引流区淋巴结结中发现发现 人类类反转录转录 病毒 6 免疫因素 v AMA靶抗原是2-酮酮酸脱氢氢酶复合物成员员PDC v PBC患者T细细胞自身免疫应应答可能会导导致胆管损伤损伤 v CD4、CD8自身反应应性T细细胞靶抗原为为PDC-E2 v 胆管损伤损伤 程度与与T细细胞对对自身PDC攻击击程度一致 v CD4 T细细胞亚亚群分泌IL-17 7 v抗线粒体抗体（AMA） v线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达 v高度特异 v见于90%-95%患者（ vs 1%） 8 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 总胆管 Duodenum 小胆管的破坏 9 流行病学 v女性65/100 000，男性12/100 000 v有家庭聚集性 病人亲属的线粒体抗体检出率升高 v环境因素 v90%的PBC患者为女性 v年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁 10 自然史 v一般人群AMA阳性率0.5% v从AMA阳性到持续肝功能异常6年（1-19年） vAMA阳性发展为PBC 不到10% v无症状患者10年生存率 50%-70% v无症状患者平均生存期 16年 v有症状患者平均生存期 5-8年 v组织学分期进展1期 1.5年 v54%的无症状PBC患者死于其它疾病 11 v英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15% v欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25% v256例PBC患者（28%肝硬化），随访5.6年， 食管静脉曲张 31%， 食管静脉曲张患者3年生存率59%， 第1次出血后3年生存率46%。 12 诊断 符合下列标准中的两项 v胆汁淤积的生化学证据：ALP升高； （ALP2ULN，或GT 5ULN）； vAMA阳性； v肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破 坏的组织学证据。 13 生化检测 vALP肝内胆管缺失、炎症严重度； vALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度； vIgG升高汇管区、小叶坏死和炎症程度； v胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度 v自发性消退的黄疸可除外PBC vALT、AST升高4倍可能存在其它疾病 14 Immunological abnormality Autoantibody Positive rate vAMA/AMA-M2 96% vRF 70% vSMA 66% vThyroid specific antibody 41% vANA 23% vanti-DNA Ab 22% vIgM 80% 15 Histology 组织学上分四期： v期 ，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤） v期，小胆管增生 v期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成） v期，肝硬化 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性，因为肝脏的 变化是局灶性的，所以不同部分以 不同速度进展，各期可重叠。 16 v每期大约历经2年 v肝活检并非诊断PBC所必需 vPBC活检取样误差很常见 v年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变 预期寿命，不需要肝活检 17 组化：PBC病人的Mallory （马洛里）小体 （ 820） 18 病理组化：PBC病人的胆汁淤积 （ 1600） 19 临床表现 v疲乏 v瘙痒 v干燥综合征(Sjogren syndrome，SS) v门脉高压 v骨质疏松 v高脂血症 v维生素缺乏 20 胆汁淤积的临床和生化表现 胆汁成分淤积表现 u碱性磷酸酶升高 u谷氨酰转肽酶升高 u高胆红素血症 u高结合胆红素血症 u高胆固醇血症及黄色瘤形成 u血清胆汁酸盐升高 uCA-199升高 肝外表现 u瘙痒 u疲倦 u脂肪吸收不良所致脂肪泻 u脂溶性维生素吸收不良 u胆固醇吸收不良 u骨质疏松 21 PBC: Clinical manifestation v Fatigue（乏力） 70 v Pruritus （瘙痒） 69 v Jaundice（黄疸） 30 v Pigmentation （色素沉着） 55 v Hepatomegaly（肝肿大） 50 v Splenomegaly（脾肿大） 30 v Xanthoma（黄瘤） 20 v Asymptomatic（无症状 ） 30 22 PBC5期 Schaffner和Popper划分PBC为5个期 1、前驱期 2、少症状期 3、有症状无黄疸期 4、黄疸期 5、后期 23 1、前驱期 v无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ） v轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大 v若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以 做出早期诊断 24 2、少症状期 v频繁加重的瘙痒 v轻度心理改变去看精神科 v乏力，可能发生关节痛 v肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血 少见 25 3、有症状无黄疸期 v瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢 v乏力减轻 v睑黄瘤和黄瘤不常观察到 v可导致肢体感觉异常 v可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。 26 分别出现什么 现象 4、黄疸期 v瘙痒、黄疸 v血清胆红素通常超过5mg/dL v脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E 、K） v少数病人出现血铜 尿铜排出 27 5、后期 v肝硬化完整征象 v黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝 掌增多 v腹水，食管胃底静脉曲张出血 v脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 v肝细胞癌发生 （33%的男性和5%的女性病人） 28 29 PBC: Differential diagnosis PBC v female + v pruritus+ v ALT/ASL v AKP/rGT v AMA-M2 v ERCP v Sjogren AIH young /middle age femle pruritus+ ALT/AST AKP/rGT ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP SLE/RA PSC male+ pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT ANCA ERCP UC 30 特殊情况 AMA阴性PBC v与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基 本一致。 v抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳性。 v诊断需肝脏活检证实。 vMRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。 v瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病） 多见；IgM水平低 v对UDCA生化反应无区别 31 PBC-AIH重叠综合征 vAMA阳性PBC+AIH v先有PBC，后出现AIH，多见 v先有AIH后有PBC，少见 v确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重 叠 32 诊断： v1.国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或 v2.ALT5ULN； IgG2ULN和或ASMA阳性； 肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3 ） 33 vPBC/AIH重叠较PBC预后差 v289例PBC长期随访，4.3%出现AIH v1400例PBC随访，5例出现AIH v对UDCA治疗反应与单独PBC无区别。 34 AMA阳性的AIH v 166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变化 ，长期随访，未发展为PBC。 35 治疗 v症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征） v预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、 高胆固醇血症） v疾病改善治疗 36 治疗目标 v症状改善( relieving symptoms) v生化指标改善(improving biochemical tests) v组织学改善( halting histological progression) v生存改善( improving survival) v肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT) 37 vUDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d， FDA批准用于PBC 治疗的唯一药物。 38 v1981年，Leuschner 首次发现UDCA能改 善肝脏指标，但其确 切机制尚不清楚。 39 v亲水性胆汁酸 v降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害 v减少胆汁酸在回场末端吸收 v上调小管转运蛋白Mrp2 40 vPromote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2 vAnti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids vImmune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg by PBMC corticosteriod-like action? UDCA: mechanism of action Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53. Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64. 41 Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53. 42 v组织学分期早反应好 v13-15mg/kg优于5-7mg/kg、23-25mg/kg vUDCA不确定时间的持续应用 v肝肾病时不需调整剂量 v消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰UDCA吸收 43 v6-9个月 90% 肝功能改善 2年后 20%恢复 5年后 35%恢复 v改善 LDH-C、静脉曲张风险、组织学 v不改善 疲乏/乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征 v其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于 单独UDCA治疗。 44 16个RCT荟萃分析 vUDCA治疗2年生存率无改变 v治疗4年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间 v未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程 45 UDCA improves survial of PBC patients Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7. 46 PBC- 10 years UDCA Poupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71. 47 UDCA应答欠佳患者的治疗 v UDCA治疗无应答： 在UDCA治疗的情况下PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压。 原因： v UDCA剂量不足 v 不服从治疗 v 合并AIH的重叠综合征 v 同时存在动脉-门静脉篓等其他肝病 v 甲状腺疾病 v 口炎性腹泻。 48 应答欠佳者应答较好者提示意义 主要主诉皮肤、巩膜黄染体检肝功能异 常 疾病进展期 TBIL、AKP、 GGT 组织学-期多少 转氨酶明显升高 重叠AIH 高球蛋白血症 IgG升高 UDCA应答欠佳患者的特点 49 v对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（13期）患 者，可考虑UDCA联合布地奈德6-9mg/d治疗。 v联合苯扎贝特 v联合非诺贝特 v联合舒林酸 v联合秋水仙碱 v联合甲氨蝶呤 50 PBC-AIH重叠综合征 vUDCA+糖皮质激素 v单独UDCA治疗3个月，若未出现理想的生化学应 答，加用糖皮质激素。 v强的松，初始剂量0.5mg/（kgd），ALT水平出 现下降开始逐渐减量，总疗程6个月以上。 51 对症治疗 v有瘙痒的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂； v胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物： a.利福平150-300mg，bid； b.阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd； c.舍曲林，75-100mg，qd。 v抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒，无效 ，且可加重乏力。 52 胆汁淤积瘙痒常用药物 Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234 药物治疗原理剂量不良反应 消胆胺 （考来烯胺） 增加粪便排泄瘙痒 原 餐后服用4g，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不良 UDCA 保护肝细胞和胆管 ，增加胆汁排泄 13-15mg/kg/日，口服大便次数多 S-腺苷蛋氨酸 增加肝细胞胆汁转 运 1.0-2.0g/日，静脉注射安全性好 利福平 未明如血清胆红素3mg/dl，口服150mg，bid；如 血清胆红素3mg/dl，口服150mg，tid。 肝毒性、溶血 阿片拮抗剂 降低阿片类物质纳洛酮 0.4mg静脉内滴注，0.2g/kg/min； 纳曲酮50mg/日，口服，12.5mg起 阿片戒断样反应； 罕见肝毒性反应 舍曲林（5-羟色胺再 摄取抑制剂） 未明75-100mg/日，口服失眠 53 眼睛干燥 v人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素） ； v人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（M受 体激动剂）； v环孢霉素A眼膏。 54 口干燥和咽下困难 v漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏； v唾液替代物（羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明 质酸）； v毛果芸香碱或西维美林。 55 骨质减少和骨质疏松症 v基线及每2-3年骨密度检测； v进展期每年检测维生素D； v每日供应钙1000-1500mg，维生素D 1000IU； （无肾结石病史者） v无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠70mg 。 56 高脂血症 v所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂