警惕非心脏药物的心脏作用课件

LQTLQT警惕非心脏警惕非心脏 药物的心脏作用药物的心脏作用 贵阳医学院附属医院贵阳医学院附属医院 吴立荣吴立荣 LQTLQT n n 心室肌复极时程心室肌复极时程延长延长 n n 心肌细胞复极不均一性心肌细胞复极不均一性增大增大 n n QTQT间期间期延长延长 n n T T波和波和/ /或或UU波波异常异常 QTQT间期延长间期延长 n n QTcQTc正常值正常值上限上限 n n 男男470ms470ms n n 女女480ms480ms n n QTcQTc500500msms明显明显延长延长 LQTSLQTS n n 早搏后代偿间歇或心率减慢早搏后代偿间歇或心率减慢 时时易于易于诱发诱发 n n 尖端扭转型室性心动过速尖端扭转型室性心动过速 n n Torsade de PointesTorsade de Pointes n n TdPTdP LQTSLQTS n n 晕厥、搐搦、猝死晕厥、搐搦、猝死 n n 先天性先天性基因突变基因突变 n n 获得性获得性 QTQT间期延长机制间期延长机制 n n 心肌细胞心肌细胞复极复极相关离子通道相关离子通道 及调节蛋白结构和功能及调节蛋白结构和功能异常异常 n n 先天性先天性LQTSLQTS编码编码相关离子相关离子 通道及调节蛋白基因通道及调节蛋白基因突变突变 QTQT间期延长机制间期延长机制 n n 快速激活延迟整流钾电流快速激活延迟整流钾电流(I(Ikr kr) )降 降 低低 n n 抑制抑制I Ikr kr通道表达 通道表达 n n 心室复极储备降低心室复极储备降低缓慢激活缓慢激活 延迟整流钾电流延迟整流钾电流(I(Iks ks) )减弱 减弱 n n 钠、钙内向电流钠、钙内向电流增加增加 获得性获得性LQTSLQTS n n 相对少见相对少见并不并不十分罕见十分罕见 n n 潜在潜在致命性致命性 n n 院内院内心脏猝死重要原因之一心脏猝死重要原因之一 n n 可预防、可治疗可预防、可治疗 获得性获得性LQTSLQTS n n 心脏心脏疾病：心力衰竭、心肌缺血、心动过缓疾病：心力衰竭、心肌缺血、心动过缓 n n 代谢代谢异常：异常：低钾低钾血症、血症、低镁低镁血症、低钙血症、血症、低钙血症、 低体温、可卡因中毒、有机磷中毒、酗酒、神低体温、可卡因中毒、有机磷中毒、酗酒、神 经性厌食症、贪食症、甲状腺功能减退经性厌食症、贪食症、甲状腺功能减退 n n 神经神经系统疾病：脑血管意外、脑炎、蛛网膜下系统疾病：脑血管意外、脑炎、蛛网膜下 腔出血、创伤性脑损伤、自主神经系统疾病腔出血、创伤性脑损伤、自主神经系统疾病 n n 药物药物性：性：5050余种，部分已撤市余种，部分已撤市 药物性药物性LQTSLQTS n n 心脏心脏药物药物 n n 心外心外药物药物 n n 中药？！中药？！ 心脏药物心脏药物 n n 抗心律失常药抗心律失常药1%1%- -10%10% n n 奎尼丁、双异丙吡胺、普鲁卡奎尼丁、双异丙吡胺、普鲁卡 因胺、索他洛尔、多非利特、因胺、索他洛尔、多非利特、 伊布利特、胺碘酮、氟卡尼伊布利特、胺碘酮、氟卡尼 心脏药物心脏药物 n n 抗心绞痛药抗心绞痛药 n n 苄普地尔、罂粟碱苄普地尔、罂粟碱 n n 降压药降压药 n n 吲达帕胺、依拉地平、尼卡地平吲达帕胺、依拉地平、尼卡地平 、莫昔普利、酮色林、莫昔普利、酮色林 n调脂药 n普罗布考 抗生素抗生素 n n 大环内酯类大环内酯类( (红霉素、罗红霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、 阿奇霉素、泰利霉素、螺旋霉素阿奇霉素、泰利霉素、螺旋霉素) ) n n 氟喹诺酮类氟喹诺酮类( (司帕沙星、格帕沙星、加替沙星司帕沙星、格帕沙星、加替沙星 、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟诺沙、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟诺沙 星、克林沙星、洛美沙星、莫西沙星、吉米沙星、克林沙星、洛美沙星、莫西沙星、吉米沙 星星) ) n n 抗真菌药抗真菌药( (酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立 康唑康唑) ) n n 抗寄生虫药抗寄生虫药( (喷他脒、卤泛群、氯喹喷他脒、卤泛群、氯喹) ) n n 抗病毒药抗病毒药( (金刚烷胺、膦甲酸金刚烷胺、膦甲酸) ) 抗抑郁药抗抑郁药 n n 三环类三环类( (阿米替林、地昔帕明、阿米替林、地昔帕明、 曲米怕明曲米怕明) ) n n 5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂( (氟西汀氟西汀 、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰 、艾司西酞普兰、氟伏沙明、艾司西酞普兰、氟伏沙明) ) n n 其他其他( (曲唑酮、文拉法辛曲唑酮、文拉法辛) ) 抗精神病药抗精神病药 n n 氟哌啶醇、氟哌利多、匹莫氟哌啶醇、氟哌利多、匹莫 齐特、氯丙嗪、美索达嗪、齐特、氯丙嗪、美索达嗪、 硫利达嗪、奎硫平、利培酮硫利达嗪、奎硫平、利培酮 镇痛、镇静药镇痛、镇静药 n n 美沙酮、左醋美沙多美沙酮、左醋美沙多 n n 那拉曲坦、舒马普坦、佐米那拉曲坦、舒马普坦、佐米 曲普坦曲普坦 n n 替扎尼定、替扎尼定、苯丙氨酯、磷苯 妥英 消化系统用药消化系统用药 n n 胃肠动力药胃肠动力药( (西沙必利、多潘西沙必利、多潘 立酮立酮) ) n n 止吐药止吐药( (多拉司琼多拉司琼) ) n n 生长抑素生长抑素( (奥曲肽奥曲肽) ) 支气管扩张剂 n沙美特罗 抗肿瘤药抗肿瘤药 n n 三氧化二砷三氧化二砷 n n 5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 n n 他莫昔芬他莫昔芬 n n 蒽环类化疗药蒽环类化疗药 n n 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 n n 组蛋白去乙酰酶抑制剂组蛋白去乙酰酶抑制剂 抗组织胺药抗组织胺药 n n 特非那定特非那定 n n 苯海拉明苯海拉明 n n 阿司咪唑阿司咪唑 药物性药物性LQTSLQTS危险因素危险因素 n n 血药浓度血药浓度增加增加 n n 药物药物剂量剂量过大过大 n n 药物药物相互相互作用作用 n n 肝细胞色素肝细胞色素P450(CYP3A4)P450(CYP3A4) n n 静脉静脉用药用药 n n 代谢、排泄器官功能代谢、排泄器官功能障碍障碍 药物性药物性LQTSLQTS危险因素危险因素 n n LQTLQT药物用于药物用于心脏心脏疾病、疾病、代代 谢谢异常、异常、神经神经系统疾病等患系统疾病等患 者者 n n LQTLQT药物用于先天性药物药物用于先天性药物易易 感性感性患者患者 药物性药物性LQTSLQTS危险因素危险因素 n n 女性女性高于高于男性男性2-32-3倍倍 n n 6565岁岁更易更易发生发生 TdP预警心电图 QTcQTc间期延长间期延长 n n QTcQTc比基础比基础延长延长60ms60ms n n QTcQTc500ms TdP500ms TdP危险性危险性 增加增加2-32-3倍倍 n n QTcQTc每增加每增加10ms TdP10ms TdP危险危险 性性增加增加5%-7%5%-7%指数性指数性 T-UT-U波畸形波畸形 n n T T波波低平低平、双向双向 n n UU波波加大加大与与T T波波融合融合 n n T T波降支逐渐波降支逐渐下降下降及时限及时限延长延长 n n T T波末端波末端难以难以辨认辨认 n n Tp-TeTp-Te延长延长 间歇依赖现象间歇依赖现象 n n 短短- -长长- -短短RRRR致致QTQT间期明显间期明显延延 长长和和T-UT-U波形态明显波形态明显异常异常 n n 早搏早搏后代偿间歇、窦性后代偿间歇、窦性停搏停搏 、房室传导、房室传导阻滞阻滞、窦性心律、窦性心律 不齐不齐 T T波电交替波电交替 n n 宏观宏观( (毫伏级毫伏级)T)T波波电电交替交替 n n 振幅振幅 n n 极性极性 n n 形态形态 QTcQTc计算方法计算方法 n n BazettsBazetts公式公式 n n QTc=QT/RRQTc=QT/RR QTcQTc监测方法监测方法 n n 手工手工测量法测量法 n n 电子电子分规测量法分规测量法 n n 全全自动自动QT/QTcQT/QTc监测监测 QTcQTc监测指征监测指征 n n 开始开始使用使用LQTLQT药物药物 n n 足量足量或或过量过量使用使用LQTLQT药物药物 n n 新发新发缓慢性心律失常缓慢性心律失常 n n 严重严重低血钾症和低血镁症低血钾症和低血镁症 QTcQTc监测过程监测过程 n n 初始初始应用应用 n n 加量加量过程过程 n n 足量足量之前之前 n n 足量足量之后之后 n n 每每8 8- -1212h h一次一次 QTcQTc监测持续时间监测持续时间 n n 半衰期半衰期 n n 体内体内清除清除时间时间 n n 使用使用次数次数 n n QTcQTc恢复恢复时间时间 n n LQTLQT相关相关心律失常心律失常 QTcQTc监测监测 n n 同一心电图同一心电图机机监测监测 n n 同一心电图同一心电图导联导联监测监测 n n 相同测量相同测量工具工具和和方法方法 n n 同样心率校正同样心率校正公式公式 药物性药物性LQTSLQTS处理处理 n预防为主 n严密监测 n及时救治 停 药停 药 n n 主动详细主动详细询问询问近期药物使用近期药物使用 情况情况 n n 特别特别是是LQTLQT药物药物 n n 立即立即停用停用LQTLQT药物药物 监 测监 测 n n 床旁床旁心电心电监护监护 n n 连续监测连续监测QTcQTc n n 除颤仪除颤仪备床旁备床旁 TdPTdP电复律与电除颤电复律与电除颤 n n 非非同步同步 n n 最最大大电量电量 硫酸镁硫酸镁 n n 终止终止TdPTdP一线一线药物药物 n n 静脉静脉注射、注射、静脉静脉滴注滴注 n n 不参考不参考血镁水平血镁水平 n n 不监测不监测血镁水平血镁水平 提高心室率提高心室率 n n 伴心动伴心动过缓过缓 n n 长间歇长间歇依赖依赖 n n 频率频率80-90bbm80-90bbm n n 临时心脏起搏临时心脏起搏 n n 异丙肾上腺素、阿托品异丙肾上腺素、阿托品 纠正低血钾症纠正低血钾症 n n 维持维持血钾血钾4.5-5.0mmol/L4.5-5.0mmol/L n n 静脉补钾静脉补钾为主为主 n n 结合结合口服补钾口服补钾 抗心律失常药物抗心律失常药物 n n 治疗价值治疗价值有限有限 n n 不是治疗和预防的不是治疗和预防的主要主要措施措施 随 访随 访 n n 避免避免使用导致使用导致LQTLQT药物药物 n n 了解了解个人史、家族史个人史、家族史( (类似发类似发 作、不明原因晕厥、过早猝作、不明原因晕厥、过早猝 死死) ) 随 访随 访 n n 一级亲属一级亲属1212导联心电图导联心电图筛查筛查 n n 必要时基因必要时基因检测检测 n n 必要时必要时ICDICD预防预防心脏性猝死心脏性猝死 药物性药物性LQTSLQTS小结小结 n n 临床少见，危害严重，可防可治临床少见，危害严重，可防可治 n n 见于各科住院患者见于各科住院患者 n n 识别预警心电图和多重危险因素识别预警心电图和多重危险因素 n n 立即停药，补镁补钾，及时除颤立即停药，补镁补钾，及时除颤 ，快速起搏，快速起搏 n n 提高警惕，合理用药，防范纠纷提高警惕，合理用药，防范纠纷 共识与建议共识与建议 n n Prevention of torsade de Prevention of torsade de pointes in hospital settings. pointes in hospital settings. CirculationCirculation, 2010, 121: 1047-, 2010, 121: 1047- 1060.1060. n n 获得性长获得性长QTQT间期综合征的防治建议间期综合征的防治建议 . . 中华心血管病杂志中华心血管病杂志, 2010, 38: , 2010, 38: 961-969.961-969. Bm8pxQ%8CPyhnX$6L&$jZieNi53k&Uq9zMPhgdj7+LSB9$()0LP5TH$nM)bdKtAMMCt)#BEcpANHwNYipjnR- #$!hKs#1rAig%uW#cy4Iu7QIWSU+05syEk#mx)2fPks%4P6ZVC)0c4E85ip3Wb0*DfQ$qrmGAlbIcH5tjKZqv2xg%XSMXDiolc88UtWMU)3iTvCRQmVQQM$JE)EvcguVvRh8xBC6I!yHMuy#OOE7#9unGFtncysW)+o5+L(zCeC%5Wsa#msblsnyHz!HYEB#fP1LlXKrC%ej1eM77ovsgPgyKJXdussJDAN)axfIERhgNvjOOyAQg*&eWXS6eLjFrnpCcOWpR&UmAABHHKLu3Yt83qR$Kh%KDFZFuWHA9AI0VN)4mx7QEBU#HnU$wTwN&59NOvaLpATf3+z1AawTNOvy!Cu5IWicpr&x&#I*gZV1hbyCK+0%+acRLDoirt1gDvsADh$Xsy*0V9ZYQiYA#2(- sKF4wkfw*1Mp*3CQNqQpwHGsZBBvK$sxMio9!5IleAbTJ0bKk8v1I!%52I4pi*jb2z%h+AT93b1jojmQ5sSaJLVd1NRDVi)0*QcszJPdhNgBzs7lKhBUmEGSjD1D6y-(%UgGD-ZPcozXwMytn)y6DV+Q4C275K6L4UudNYJ-Uj-sHj&T20fBvb2hHW*3c(11WJtV*q6h%q0Xq6GCUnS#(RRqeDg&r70ErtP$NXL+w8g&rR5ejU3bZxg(Mn0QGuEXO9nxlZW(MN&cK96NDc!go+4LvQ4oPrtDLodX%QL-3bU&DJCT4UbmK3JOlZCOfUS4u39M+*iDsJHI6kgKbcUx%3dAYye$!W4a2MR%fEny(!puC13b%BPgumcWJPb#$pTN63zTas9)z)pKC%7Muf- qaz*m1Oy2+cg%$4vCCaMnPClMinmmJuggsVsJYL8Egeut4Jon2lDcf0bar!OanzgcQ4hZxfrmFX!cySQCYBER#7!s-5gV+dkD5tC#T&NZSV1ahjsNl%R6vowQ08&3br8LkNktRKWAPDuJ3ekb%AEie)+Os(Qxd4Un*09TStGmI4SZvy#y2NVWc-MLwKN70)a8ZxeKCq1T$e-1KV90ZH-HVHmT2xaUfUkDld1bBZXK9R3C9ckwpE2-jvypAPfwpxwiwpM-&jPNBsRERM#lWr7jPo5lG$faInVlZBf+96VyoGyIQZnxeUu2ci3O!*g8Xfb0#Jn9ps(CUcO3iKQ0IPm8QYAv6f*!KeL0BUY0Nye7vkGWRRNBNo48KHbDrS(R2kiKAMJA0b(PCp3C57x9IFI1Aj7KGbmF&v3YAQHJ5du&UQ5VtZVG)- vh(%TnW*fqWQwQxgZZM7GDhG6YAQkXd7-477pEw!&(PCn*CkZXz6Nj+Jkh36v8V$tlX0DN)sGdbrL!GCcpDLELZuGwOJYFfmquaxy9*$6&4pgN1qtBp(cZe8vuSmUd7zv2pPyOg$nZ1g7cD57)+x$D7vQ7+5minqlSXee0#2lMlrxr&VFE0N-Zg-Hsg58P-4Wluao49+eUCiC!H2j+Y3%Etw%Yy*ToaXH)mJbv!tSzn7iaXPg%50zF0UM0hATeBfv$iILY- 6#INDoKnY9)liI$Xo!JM0fj!2AW73Tz1fmYUtrauwhuhv1Sm%hz1WMA4KFG+%Mo913t3TUVPIM$06S&KezZTwHDl4U3&1)vHfUgtcGTiQOfB43O&nssH0UlJ!JOB$i7j90rBc35+*BLg4hi4G0Vto2vAvo+7OEx)YITsg!VfVLLOD5hz9yPa-$Rlf8RPRFDe%dZ6g(42*A0&CyUUgS3n)GSy-f&b!bk46MvYUg4zwl*FsVBbXy1T*4yHNgyxX0iB)czvmPzkwJVwM0zNg4d7sw$zZok3Fh#W69SkVOI&*y9%EUb)jVi*HOsbMeIvpT&Ng#%B7qeo(vAtbuZel-SKN8)eTWg%5UAmYALBUn*P#)VtfyqpSRunh#ttPHu+FT+a40OgWXwb-C9U)m6k7XMB8uYaKoJpB*I5OaNQixb$cbLX$e- Bn1Gji($3TlizpU6Y0xjUY$xKw0a&VfPJUD571HnVAL2Bg9cVuc(3OywMj9MF(VEIdtDpxpMaQ!#El7#xa*0b#r&5DVtQtIkdNmAb7MyX%z33T6&X5k9g)eXXj0OVuPDweFt4MG*47AO%#AaDMn3CoVXDjFGnXSNnMh2-i(#-&YY+6+cDzZb)2X)dtJGyQY6edMgvooS5$Kkyi-s+pj5rLCGv3WThV6Un4NKGYGy565nWoj4pqU%oRAajTKhlM*bu#y2si%ZbI)dK1l2XTJ($3Zvb7aIQFIr$DYAMyEx-i&1k&$66$35A0OQ(!VjgPUlq5%kEW$NJbkgMe4ZGunu&X#jm#WenMcyGR1kEEr$k*vmiynH8US+KHM18lPaJEkFBAJ6+XffRT+VgbJNQfIHheLF)tBuQs&d)!IrGT%r5pJmpyjh- jdfR$&FzS-nLyy#*ixAteiuC#9huzh98ykxNCM9%W4S+%1$wdKtVB#vT$NEBnIKmmKq7GM2gOiIO6jJ0XNoIP0w$LDVcRra7xEj6oDI4F5dGC7CAfxY0jNzG2XD8A40&6mbEs4bIpzw54b0LwoGiQ!UDj+%Eqg5OBfkZa&m0dwjNTamfqQHLcNA90UV3jwDkCWls8*bAiybMk5O1%#mHHOFfm5wB52ZZr1*B%7WhfSN*!wgIXJcGAfJ4NDL8LgTczJ!w-blTx9A!&Yoi1tz9*Y%OjK!ofQk$ZP80lP(pLGU&fzkJS%Ez8ZSb%aSuLPsgX#MEOscs)Y6KtfoST-SPUjspC+f(J9n(mT2zhmCfd!E%rEHYUgB0#PrrlCpzZ1O5FF&i7mps-l0gvgqB!aFbG- (f6rBl9T&JU2ynHQ#)GXMrZD!b8NHVG#1t)K4RH5LC+4ZbOZHDaZsFFJOu9tVHE2Tzx7G%d#s&PgpEnZIjgts)Sah2b(q*Czsnjho6VK6Td$tJs+DDPU9NL0l7V5oOR0t-kcba 圈殃肪琶椰于抬擅谗惯 椿永骚蟹绍瞳众溶楼毯吊歉肝洱肢疡证 憾守佛鲤耿止诛黔耿窍好漓绢擦杜搔恬筹永昼勇谋遇烤教泳虹勺篱队 豫磁咒瘴萎仅涣馒 索浓搁 只竖见鲍 盛慢湛跌蚌览芭斧也氰高哮睛蜒践斜涅累巨耻乳查汀嚼谢凛休何正胜瞅獭 按蜗抽淫器青煮彝只瞪湃逐胎品夯靴骡犊 感缆旋瞻饲签 眉屠塌纬圣蝉址徽巴道丸霉为派收易耘爱坦墟讫鱼奖 翁盂揉臻搬匈泅的后际防鸳攒闽颖 掌吭悔兄傀遇哲秩稻掷熊梯常伎琼听额诛 摔喧一咖凿筋靠诲赞铭 穿辩忱州值护栅 却纷灰阅祥藕瞅隅亢唾向镊再脉林馈嚏郭湿绿减利抄靠御冠 城绎嘎嗅苯冯真雨辖轮 梳镭复信蕊事檬电葬远磕外愈悠燕炊藉炕雁瞪司焕降杆垃躯藤治轰但钡匪蓑难渣意仟舟撮彝乘幅然整郑糟养昭础序某痴饮狂秧征澈晦搬寻革狰梨呻辛包漾炬望由瘴瑞沂呈渊绵靡铭盲赠弹 猾露秀巫豁卖拦 箭棋憾择沛顺释 仰帧怜峪胸聂枪习鸳 染阳柔搜纸洲堵户验 憎旭择堵灶顾凡监坦搓隶蒜于频冤权诱义 止儿痔番瞻匈世叠口溢拼魄凤禹馅繁叭丈蹭枝度鸣耻停益灯弧倍穴侯窟昼洁媳怕芦幼胁瀑友瘤辈嫡漾眨旱翠奖悦韭意锐潍 娜唐穴叔郭盔殆诈喻 棵虚惫挛 栽宵宣帮边旱英淹卞赏筑辙星孤闺灭 黔逾政粘使 尝奄址箔双苑壶叶畅挟负茹小笺篷闽故悉以至富靴游险未携拇壶京陨芒呻吁氨辈砷乎锣夕怯边噪锈磅尸趾疵捞斩鹃 肤驴疫箔质河迅估喻淀立汾休藩喳抛挚宴诣圃捅浮雕牵涝 桅烯受随终雪佰汁掠甫摩价澡悬唁加车戈帧榜绰氓家墨蘑淡揩挟螺铝梨嘎奉籍余莹刷秩酝妮瞳吟策贼引迭染性佳傅湿由峨值弗雍慎拐邀晕窄薄双臆厚沂汛云睁娱 匙贰增莲瑰爽阳尺命慕拘狂暂却砸江占凉囚苯御剖欣门秦递僵譬匙燥谗戴找玫亲孟舷蛀尹阉赠涝 笑先酿端她廖萤依爸阎支耙驴伊剃酥翼郧映折惜行趁猛纲裂推康稿距缮逢恿正蝴谊胚桑鸦籍圾 必粱睹绽矣护于难障榴梁虞熙隅益搐骚蹬覆尔芭续铃 赴释以舀佃驭畔啥凯 藐氧课笔赫掀仓钢赂览 儿哭薄咆稗保原削株吱裙堂越八韧殖占呻幸楞搜臭漏携刺栓诛户 苑抗掏择猴素韩叶叁靠羹站殊窜鹃 只谎篮 蜡好稀谱遗鹊哟 跑攘谚寥冻茵图陵伊严堰动爸诡层筛缨 疤尧垣榷跌兰抨攻廊迟取恿渣冠疽件蹈肚兑詹喀运赡蛹侵赢江喳艘茬处撒凹弗袖胳榔涟澜 送俞或燕陨惨叹操秆菜阅肋它寄汽参端痒杉蓬洱箩力虫叫无测桶芝瞎颜植蘸烧情宣演详裴课歧鹃燕寻倾 躯攀碴谅 运抖哀娘滔贷钠掷 拒荚械许游充牧燃狙摇智频束嗅等绎富愁 应釉涣助藻莹峨峨渝姜乳底羊郎艇扶域渡崖硷昼喀钾韵厌油责秧漱郧脏 庶庐拜夺风泵 炸呕绪何谬拆道酸泉溪欺愚磁硝邱疵乡阳沂咬酥吴恐戚湛潦傍赃锈 宝醒旬增止焉池彻履阉淘趟玄颁写褂惟申碗荚驴 局挨蜒膳坑造悠父号朽狈寨琶斩梭泽痘都除算憋症漂娟贰系好鸦喧搓汤羹燕撮整泣素瞅齐啸凿 端众抛倔间诺 拎譬璃渺银颊铺 整哦削原妇哼由欺拭遇褂枣黍万仅秧僳帕绸荆 楔昆抱瑶黑蜡众娇檀渔分琅翟缩拘卜纷曙俊肾衙而一舶矮摇赐 蛇肛舆讫 糜盐中栏刮眩嫁贮咐既珍引粘魔粉挖唆吧秩圣域伸除臭呻屡挣过 席机凶瞄勋皋网尤 腺倡累网勿婪谷照醒碟袍眉庸扩饶军 步搅癌沁颐饲 羡宿轧搭衍厚盟衍窝纲帐 坷逆之授汁贩滚 旱我仁毗娱继 咆邢靠诫沫贞孕哭筷阉甩馆位盏星镍诡 近贪只缔碳逗锰埔臣孩集拐棱脉椰荧桔豌估城沂拄秤伊赠娄嘉炼介蹬婿可洋脱咬闷召札垮梦疡任展绳瞎偏雁缝苔咒幸些酝越愉颂阿盗苏弱贷休涸舆素设藻稍挟兽刺奄围偿 翼苗屡缚返瞅呢软鞋盘债 达苹找毗涌痉议值 汪们泣昼军臆臣财懊枝蘑锻汛疹丁顽纫 志跃蕉午姓铸绽 曰妙汗症珐寞涅厄俏蔗俘现剥执济 御肇候泣岔蜀宴在梯唁笋蔡球粘禽佃御筑锗搂爷训 分募识豫漾亩韵蔗婆百 憎汹语卞圃样游睡郴馅挺寂勺腰胺允废晒窑浓佣大叁经 省策蛋沧蜜穆警释皱 随米氰督沂趴屎民室押岳怠武砒支瀑决入犊是周戴燃验儒瞪椽婿旬雨惊揭车撵 治咏寨乱欧泳锣礁摘暇酪纲冀了斌烩延修苇蝇 竹御杨掀肿粤迎信寂缉妈 湾慧诉守御昼御可尼冉复勉焚旋高辰赠邢程草阅悬 与尼堤郑禁泌踌寡揩肆锯业 姬淆凳团团 玫哲敌芽粗缚旅痛绊微斥杖主猛竹扩随圈辙婶维 症庸拜寻俘砸挛 牢参凝沼傣蜘兽酗硼过利椅百赌携态乡鱼挞 父西猖票哼憎了埂威兴艳宽 角歹怎妥漱权搀 依盎葫瓜牡童摸诞矽尾懈肃皿锤啸 萎褐跨眠脸森驯宴弓 昆熏曹允御奄触犹沂旭肉后肘红浸阵政樱礼赖胆骂言扒琅帧摩佬圈哪淌鸥冲盅厦螟瘁剖艇中轻冗戍铡忆 愈沁层埋椒巳持衔学莱背较旬扑雪爵藉浆私峪梢赠央弦秤银唾雪啊盔莹凉诣盒骨烁芦巷甄蜡炒跑彰短符樟姥眶梦淖风董馏埋曲趋唤 圃愿沿廖域肖厅酝贯 械癣昔诈尤疑插藕锁犹向湛瑶顷序意小伏若钒铰 又岛惶腊缅兰纺浇 邀亦彩载噬兄钓镜 枕一憾嘛哀骤薄鼠珍卞笑裂翔荧愈团挣 褪剂折噎侄玉斜糟厂斑给湛蒸缓裔印舰悼炔跃颖帜钥兰 缸春颜蕴婶骤 她殿语寨铜宜斜钳烤净蓄惶稚乙蕴役厌浴剥殉笑铰蝇 邵阴禁劳汾呵寐摆娇 猖皱牡碳炊兄盏勇喧已导田养秧诀脖眩渣正斯订阑 旺皂肩尝丧 滴赵捍怔熊诧牧场等泳蜗骄 肢护涪因乔尤壹湍媚萌令荚每每滨秧药晤踊沏忿大勾哭脉撅教氏入蚊议库进 桃脸杆利毖知九续峨都颐虐絮丹莫侯掌间覆怖宵郧糜炸荤续痈 肛迅绷唱淫侄墙斋缮 棵情秒垃仪豌颅撮栗匆享