肝细胞癌靶向治疗的进展 上海中大肿瘤医院课件

原发性肝癌的规范化治疗 叶胜龙 复旦大学中山医院 复旦大学肝癌研究所 上海市肝肿瘤临床医学中心 癌变与侵袭原理教育部重点实验室 HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤 第三位最常见肿瘤相关性死亡原因 瘤种新发病例（万） 2002 2008 排名死亡病例（万） 2002 2008 排名 肺癌135.0 160.91118.0 137.81 乳腺癌115.0 138.3241.1 45.85 结直肠癌100.0 123.4352.9 60.94 胃癌93.4 99.0470.0 73.72 前列腺癌67.9 90.4522.1 25.89 肝癌*62.6 74.9659.8 69.53 Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90 * 包括HCC及胆管细胞癌（10%） 肝癌新发和死亡病例 2008 全球 中国 新发病例 男 523,000 (5) 293,000 (56.0%) 女 226,000 (7) 109,000 (48.2%) 总 749,000 (6) 402,000 (53.7%) 死亡病例 男 477,000 (2) 267,000 (56.0%) 女 217,000 (6) 105,000 (48.4%) 总 694,000 (3) 372,000 (53.6%) 肝癌-我国癌症第二杀手 死亡率死亡率 ( 1 x 10( 1 x 105 5 ) ) 原发性肝癌治疗难点 肝内播散和远处转移 手术切除率低(20%) 术后复发率高 肝硬化-肝功能失代偿 肝炎病毒复制与激活 原发性肝癌的治疗 肝切除术 肝移植术 介入治疗-肝动脉化疗栓塞 消融治疗-瘤内注射、射频、微波 、激光、高强度聚焦超声、冷冻 放射治疗 化学药物治疗 生物治疗、分子靶向治疗 中医药治疗 参与肝癌治疗的科室？ 肝外科 , 普外科, 器官移植科, 肿瘤科 , 化疗科, 普内科, 消化 科, 肝病科 , 感染(传染)科, 放 射(介入)科 , 放疗科 , 超声科 , 核医学科, 中医科, 生物治疗 科, 老年科, 特需治疗科 , 康复 科 卫生部医政司原发性肝癌诊疗规范定稿会 ( 2011.1 上海 ) 慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US) 发现结节 无结节 诊断HCC，进入治疗流程 1cm 每3个月,复查US 保持 不变 病灶增大/ 声像改变 进入其他 按病灶大 小诊断的 流程 1cm 一种动态增强检查 (CT/MRI/US造影) 无典型 表现 典型 表现 AFP-AFP+ 典型 表现 AFP+ AFP- 动态增强CT或MR平 扫+动态增强 有结节无结节 无典型 表现 按病灶大小进 入随访或其他 诊断流程 AFP+影像学随访/2-3月 (AFP+US)/6月 另一种动态增强检查 明确诊断不能明确 穿刺活检或 DSA检查 排除肝癌明确诊断不能明确 影像学随访 肝细胞癌诊断流程 HCC PS 02PS 34 Child-Pugh A/BChild-Pugh C 全身状况 肝功能 肝外转移无有 血管侵犯 肿瘤数目 肿瘤大小 无有 3cm3cm 4个23个 支持治疗支持治疗 肝移植 TACE 放疗 分子靶向 系统化疗等 TACE 手术切除 +消融 手术切除 TACE+ 消融 肝移植 手术切除 消融3cm 肝移植 治疗选择 TACE 手术切除 放疗 分子靶向 系统化疗 1个 肝癌多学科综合治疗模式 5cm 5cm 完整切除 肉眼所见 肿瘤, 切 缘无残癌 级标准 级标准 (在级标准基础上增加 4项条件) 肿瘤 数目 2个 门脉主干及一 级分支、总肝 管及一级分支 、肝静脉主干 及下腔静脉癌 栓 无肝 门淋 巴结 转移 无肝 外转 移 级标准 级标准基 础上, 增加术 后随访结果 的阴性条件 姑息性切除 肝切除术 根治性切除 （根据手术完善程度） 肝切除术方法分类 肝切除术 手术技能改进 肝脏储备功能精确评估 术中多模式治疗 微创外科腹腔镜应用 复发转移的防治 pp中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高，与术前已存中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高，与术前已存 在微小播散灶或者多中心发生有关在微小播散灶或者多中心发生有关 pp一旦复发，往往难有再切除机会，可采取局部非手术一旦复发，往往难有再切除机会，可采取局部非手术 治疗和系统治疗等控制肿瘤发展，延长患者生存治疗和系统治疗等控制肿瘤发展，延长患者生存 pp对高危复发者，临床研究证实术后预防性介入栓塞治对高危复发者，临床研究证实术后预防性介入栓塞治 疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌 pp有临床随机研究提示，有临床随机研究提示， 干扰素可预防复发，但其对远干扰素可预防复发，但其对远 期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议，目前期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议，目前 还不是公认的预防复发的标准治疗方法还不是公认的预防复发的标准治疗方法 防治术后转移复发 加州大学旧金山分校(UCSF)标准，2001年由美国Yao等提 出，在米兰标准的基础上进行了一定程度的扩大，包括： p单个肿瘤直径 6.5cm p肿瘤数目3个、最大直径4.5cm、总的肿瘤直径8cm p不伴有血管及淋巴结的侵犯 UCSF标准同样扩大了Milan标准，但又不明显降低术后生 存率; 近年来，支持应用UCSF标准的文献逐渐增多 国内规范倾向于推荐采用UCSF标准 肝移植选择标准-UCSF标准 ppTACETACE前前明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉 pp超选择插管超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、 胃右动脉与胃网膜动脉等血管胃右动脉与胃网膜动脉等血管 pp化疗化疗药物适当稀释药物适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应，缓慢注入靶血管，灌注时间不应20 min20 min pp将超液化乙将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血，用微导管超选择插入肿瘤的供血 动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管 pp栓塞时应尽量栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官或进入非靶器官 pp在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影 为界限，为界限，碘油用量通常为碘油用量通常为5 520 ml20 ml，一般不，一般不30 ml30 ml pp供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂 pp栓塞时应尽量栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管栓塞肿瘤的所有供养血管 pp勿将肝固有动脉完全闭塞勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次，以利于再次TACETACE治疗治疗 TACE操作程序要点和分类 TACE个体化治疗 强调超选择 适当延长治疗间隔 二期切除 预防性治疗 门静脉和下腔静脉癌栓处理 联合治疗 避免过度治疗！ 肝癌局部消融治疗肝癌局部消融治疗 瘤内注射、射频、微波、激光、瘤内注射、射频、微波、激光、 高强度聚焦超声、冷冻高强度聚焦超声、冷冻 主要适用于肿瘤直径主要适用于肿瘤直径5cm5cm以下、病灶以下、病灶 一般不超过一般不超过3 3个、肿瘤位于肝门部大血个、肿瘤位于肝门部大血 管附近、全身情况较差或切除术后复管附近、全身情况较差或切除术后复 发不能耐受手术的患者发不能耐受手术的患者 对于直径对于直径3cm3cm以下、病灶数以下、病灶数 3 3个、无个、无 门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，肿瘤门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，肿瘤 完全坏死率可达完全坏死率可达90%90%以上，其疗效接以上，其疗效接 近手术切除近手术切除 p消融范围应至少包括5mm的癌旁组织，以获得“安全 范围” p对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶 ，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当 扩大消融范围 p邻近心膈 胃肠 胆囊肿瘤建立个体化治疗方案 及策略 p对于血供丰富的肿瘤，可以考虑先凝固阻断主要滋养 血供再消融肿瘤以提高灭活效果 消融治疗基本原则 主要有下列三大难点： p5cm大肿瘤或合并小卫星灶易遗漏 不易整体灭活 p邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤 安全范围不足，易发生并发症 p侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失（“热沉效 应”）造成肿瘤易残留复发 常见消融治疗难题 作为肝癌综合治疗的重要手段，放疗的适应证如下： p限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效 率和生存率 pHCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及 原发灶的癌栓放疗可延长患者生存 pHCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期 pHCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状 pHCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量 pICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生 存期 肝癌放射治疗 肝癌系统化疗 传统化疗药物疗效不佳 含奥沙利铂的联合化疗（FOLFOX4）带 来较好的客观疗效、控制病情和生存获 益，且安全性好，改变了晚期HCC系统 化疗长期缺乏标准方案的现状 系统化疗优于一般性支持治疗 主要适用于：合并肝外转移晚期患者； 不适合手术或TACE局部病变；合并门静 脉主干癌栓 肝癌生物治疗 pp生物治疗可以改善肝癌患者生活质量生物治疗可以改善肝癌患者生活质量 ，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率 pp适当应用适当应用胸腺肽胸腺肽11可增强机体免疫功可增强机体免疫功 能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用 pp乙型病毒性肝炎相关乙型病毒性肝炎相关HCCHCC患者切除术患者切除术 后，长期应用后，长期应用 干扰素干扰素及其长效制剂作及其长效制剂作 为辅助治疗为辅助治疗, ,可有效延缓复发和降低复可有效延缓复发和降低复 发率发率 HCC进入分子靶向治疗时代 1950s 1960s 1970 1980 1990 2007 肝叶切除首次 用于HCC的 治疗 19世纪晚期 尝试不规 则肝切除 治疗HCC Starzi 进行了首 例肝移植 AFP应用于临 床筛查，早期 发现HCC成为 可能 TACE及 PEI等减瘤 方法开始应 用于临床 确立预防HCC术 后复发及转移的 分子研究方向 分子靶向治 疗药物索拉 非尼被FDA 批准用于治 疗晚期HCC 局部治疗全身治疗 索拉非尼: 晚期肝癌系统治疗的新标准 2007年10月30日欧洲药品管理局(EMEA)批准 索拉非尼用于治疗肝细胞癌 2007年11月19日美国食品药品管理局(FDA)批 准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞 癌 2008年7月8日中国食品药品监督局(SFDA)批 准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转 移的原发性肝细胞癌 索拉非尼分子靶向综合治疗索拉非尼分子靶向综合治疗 阿霉素索拉非尼 索拉非尼+ +5-FU /UFT /Xeloda 索拉非尼厄罗替尼 (SEARCH) TACE索拉非尼 (SPACE, START) 根治（切除、RFA、PEI）索拉非尼 (STORM) 远期疗效和安全性远期疗效和安全性 (GIDEON) HCC分子靶向治疗临床研究现状 靶向药物临床研究例数RROS(m) SorafenibIII期-阳性6022.3%10.7 vs 7.9(对照组) Llovet et al. N Engl J Med 2008 Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534 226-6.5 vs 4.2)对照组 SunitinibIII期-失败 该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于 2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败 /ct2/s how/NCT00699374 ErlotinibII期 389%13Philip et al. J Clin Oncol 2005 400%6.3Thomas et al. Cancer 2007 GefitinibII期313%6.5ODwyer et al. J Clin Oncol 2006 Brivanib III期: BRISK PS 失败 2011年底BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不 能显著延长OS /ct2/show/ NCT00825955?term=brivanib+H CC100:698-711 肝癌MDT必要性 肿瘤异质性 病情进展快 单一