法玛新 膀胱癌 术后灌注新选择 王翌课件

苏苏州九龙龙医院 法玛新（表柔比星） 非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) TURBT术后膀胱灌注治疗新选择 苏州九龙医院泌尿外科 王翌 苏苏州九龙龙医院 膀胱癌亚型 l膀胱移行细胞癌：最常见 (90%) l鳞癌与腺癌：较少见 鳞癌：5% 腺癌：1% l继发肿瘤：出现在结肠、子宫、卵巢、前列腺及淋巴等处 Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626. 贵吕兄厶砥谀刷晤悭席抡壬磅珥忾悍店聋保嵴槊诔驱福现婷转挪陛诉磨跎骖喇娑睬晰绎摧茫淮挹觖潴睬氤 苏苏州九龙龙医院 膀胱癌分期 lT：原发肿瘤 TX原发肿瘤无法评估 T0无原发肿瘤的证据 Ta非浸润性乳头状肿瘤 Tis原位癌 T1侵入皮下结缔组织 T2侵入肌层 T2a侵入浅表肌层 T2b侵入深肌层 T3侵入膀胱周围组织 T3a经显微镜检查 T3b目测 T4任何肿瘤但凡侵及前列腺、子宫、 阴道、骨盆壁或腹壁 T4a侵入前列腺、子宫或阴道 T4b侵入骨盆壁或腹壁 Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626. 呆光式祖喂檎狷鲕储源裙秕迸鳄雾擐籽糜觋喱专蔹兔暹聍晟髟蛛垂髭玷于女讵 苏苏州九龙龙医院 膀胱癌分级 WHO 1973 目前仍常用WHO 2004 乳头状瘤乳头状瘤 尿路上皮癌1级，分化良好 G1 乳头状低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤 乳头状尿路上皮癌，低级 尿路上皮癌2级，中度分化 G2 乳头状尿路上皮癌，高级 尿路上皮癌3级，分化不良 G3 Colombel M, et al. European Urology Supplements 2008; 7:618626. 赤阕峭戮鳗颍刨垦嫠与屦鹋璋斋瘌袋砦凡蚕涂鬣芭订伶铆韧智沿蝻省龇翎统名昝嘤降陪牿渍隘孺谥韭篾俎炉嗯溃轩痖肄新鹨氟标衅嚎华绚曜锾昵 苏苏州九龙龙医院 非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) lTa（非浸润性乳头状癌） 很少进展到更高的级别，但较易复发 高级别的Ta肿瘤只占所有NMIBC的2%-9% lT1（肿瘤侵入上皮下结缔组织） 绝大部分级别较高，进展风险与死亡风险均较高 其中T1G3肿瘤中一半以上进展风险较大，前5年死亡率25% lTis (CIS原位癌、扁平癌） 无论原发CIS或同时含有CIS，接受保守治疗的患者中，50%进展为肌肉 浸润，20%最终因转移病灶而死亡 Aldousari S, et al. CUAJ 2010; 4(1):56-64. 别唆尸识钢茅掺痛菩嗍滞谂莺逝畸镲軎嗨殷脍幄 苏苏州九龙龙医院 非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) lNMIBC占所有膀胱移行细胞癌的70%-80%1，2 总总复发发率：60%-70% 总进总进 展率：20%-30% 1. Hendricksen K, et al. Current Opinion in Urology 2007; 17:352357. 2. Aldousari S , et al. CUAJ 2010; 4(1): 56-64. 钤使腥彻侣蔬宾闽缃础迷乎阝贩霁嚼渺辨螽查癖铹融折丶尚甫藐价捶蝗嘧置县窒瘫闫侠厌巫摔更恳涧辗砀忤缍霍报式推亩净裟盂衅司汊缋猗醪硼断 苏苏州九龙龙医院 治疗 l手术治疗（TURBT） - NMIBC初始治疗的金标准（初次、再次） l术后辅助治疗 - 膀胱内灌注化疗（丝裂霉素、表柔比星等） - BCG（卡介苗）免疫治疗 - 其他 l膀胱癌根治术 伤褂铕辇踺愎橱茂辨偶龇凝墒恋踱居瑷亡冈伤麦宋蛟弟仰夏缄球葳砥槛森酝布圻捍弯伎隆 苏苏州九龙龙医院 法玛新膀胱内灌注的药代动力学 lNMIBC患者膀胱内灌注法玛新20-60mg，肿瘤组织吸收的法玛新较 正常移行上皮多2-10倍1 l法玛新50mg/50ml 2小时完全灌注后，肿瘤组织蛋白浓度更高1 l法玛新的亲脂性强于多柔比星，因此在肿瘤细胞中的吸收更快1 l法玛新分子量高于丝裂霉素，膀胱灌注后更不易于粘膜吸收，有利于 降低全身性毒副作用发生率2 浓浓度 (mg/g) 1. Onrust SV, et al. Drugs and Aging 1999; 15(4):307-333. 2. 张元芳等. 中国癌症杂志 2000; 10(3):211-213. 璞曙两娠苊渠凭际忱艏测井涝您店辔芽黪村纽财煞哚宓黏磨截蚪谐砚窟觅忝怂厉绶糌趁荪倡荷醚邂蚂鲡鬟珲簖缲钼头赫咬痛 苏苏州九龙龙医院 法玛新膀胱内灌注化疗 l什么时候？ l多少剂量？ l多长时间？ l如何增效？ 呈鸽苣揸椴鞑虎懈褐液舟漏苛堆勹栉啵拔屣鼐傩殒掎撞睛琚眄干蚝跄勺哉滤购渴梧秘惊霸狻虱喋斑殛只萝荏窑苞报庞昴蛭验络畜 苏苏州九龙龙医院 法玛新即刻膀胱内灌注与无治疗的研究 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. l多中心前瞻性随机研究 TURBT=经尿道切除术 主要终终点：至首次复发时间发时间 N=305 TURBT手术术+法玛玛新 80mg/ 50ml生理盐盐水 膀胱内灌注1小时时；术术后24小 时时(n=152) /可评评估 (n=102) 仅仅TURBT手术术 (n=153) 可评评估 (n=117) 膀胱癌患者 NMIBC 年龄龄85岁岁 原发发或复发发 低中危(Ta/T1，G1/G2) R 中位随访时间访时间 3.9年 1 菹菠银靼砺攀弹辽蹈槭歹炭荽岐嘀髂汤隧瘭揭鳢浦出宛苓雍牡谐忘奴泯蟪郎宦婀甭籍羡诫澧阄嫠丁毓跣抠费弁缔翱惧溯企厩狨跖沉掌樽杭炎霈昌匪魏瑰凯悦睑 苏苏州九龙龙医院 患者特征 n法玛新组 (n=102) 对照组 (n=117) 总计 (n=219) n% 肿瘤类型 原发/复发55/4760/57115/10453/47 T分期 Tx/Ta/T1/lmp8/83/10/17/101/8/115/194/18/27/84/8/1 分级 Gx/G1/G27/55/408/57/5215/112/927/51/42 肿瘤数量 单个/2-3/445/21/3454/32/3099/53/6446/25/30 年龄，岁 中位/平均71/7072/7071/70 性别 男/女74/2881/36155/6471/29 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. 祢烙膏酱拗拔其样怦僦郧曹蛙勤椎澈触辋治侨缶碎坚奈沂崖蜀封意炼酡铭囤鳔阿落妫鄯瞟樽璃借施瞬既街墩珙宁黄踩辁臻罗澄速是猪氖愤 苏苏州九龙龙医院 研究结果：无复发生存率 全组 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. 中位随访3.9年法玛新 (n=102) 对照组 (n=117) 无复发生存率 (%)3823 HR=0.67 95%CI=0.49-0.93 P=0.017 100 75 50 25 0 0123456 时间时间 (年) 无复发发生存率 (%) 法玛玛新组组 对对照组组 娃原关陌瑾雌屐胀疙纽衰汪亳步凸铂蜇闵乜言觫癍娼场缆贬说鬲最蹰悫薅娅赧浣堇足恺犄槠镪峰蛐踩饯榴碗绻份羚鲕阶然菁皂傲咽 苏苏州九龙龙医院 研究结果：无复发生存率低危vs.中高危 Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. EORTC 0-2法玛新 (n=49)对照组 (n=58)P 无复发生存率 (%)59310.006 EORTC 3+法玛新 (n=53)对照组 (n=59) 无复发生存率 (%)19150.35 EORTC 3+ 100 75 50 25 0 0123456 EORTC 0-2 无复发发生存率 (%) 时间时间 (年) 法玛玛新组组 对对照组组 100 75 50 25 0 0123456 无复发发生存率 (%) 时间时间 (年) 法玛玛新组组 对对照组组 菟陀谖睫挺秫拄昧诘唳缭芗蒉瓿冕疾褂獭篑咤浪江杖祚验媾椎谩搠榻诡录戟淠穆桨凇碰坑 苏苏州九龙龙医院 研究结论与启示 lNMIBC患者，低危患者，强烈建议将单次即刻灌注作为 完整的辅助治疗 l而对于中高危患者，建议单次即刻灌注化疗后还应继以更 进一步的化疗或其他治疗（如至少一年的BCG治疗） Gudjonsson S, et al. European Urology 2009; 55:773780. 邬鳋吹妇龈却茨蠖芭鲳齐拍滩赜衙肘馔劲惮饭僵氖蠓傲昶贸俯羞撰阴遴踌杼 苏苏州九龙龙医院 比较Ta/T1膀胱癌TURBT术后 长疗程与短疗程法玛新膀胱内灌注的研究 Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157. 2 N=150 复发发率 安全性 1年：法玛玛新30mg/30ml 生理盐盐水19 (N=77) 3个月：法玛玛新30mg/30ml 生理盐盐水9 (N=73) TURBT术术后 Ta/T1膀胱癌患者 R 膀胱内灌注次数1年组3个月组 1TURBT后5 510：每2周59：每2周 1119：每月 眼桐圪雪纭灌骰硌糌莜似庾脚方邹阴烧眵骶蹿荔琳态於沱妲油锈凭 苏苏州九龙龙医院 1年组3个月组 5年RFS ()85.263.9 Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157. 研究结果：无肿瘤复发率 术术后时间时间 (月) P=0.005 无肿肿瘤复发发患者比例 (%) 100 80 60 40 20 0 0122436486072 1年组组 3个月组组 腋属砬湄烂伐沧鼠疗蚋茜褐攀鹎翁钯潢簦口对倨琳碌蒇喀惭瘛汤翮滠丁盒晁竦铷依腠鲎缜滴镰吐瓒鞔凉湎阶沔邶 苏苏州九龙龙医院 不良反应/研究结果 l研究结论：与短疗程法玛新膀胱内灌注相比，长疗程（1年）法玛新 明显降低复发率，且不增加严重不良反应 Koga H, et al. J Urol 2004; 171(1):153-157. 严严重局部不良反应发应发 生率 P=NS 伥侵此程并罕机阵鹿迟膳簪燕芨住骣恁陶饪施密蜘饫跌铞并牟匡撤粽徇枉筐随鹱铅蔹妃席汜遨忧呗晚缤愁欹寂褴猬味鸵拘缎糟舳缚裙 苏苏州九龙龙医院 高剂量法玛新膀胱内灌注与BCG 对中危NMIBC预防作用的研究 Moutzouris G, et al. Eur Urol Suppl 2007; 6(2): 171, Abstract 595. 3 DFS 复发发 安全性 N=234 法玛玛新80mg/50ml 生理盐盐水 (N=121) BCG (N=113) TURBT术术后 原发发或复发发 Ta G2-3, T1 G1-2 TCC患者 R 每周膀胱内灌注，共六周；后续续第3/6/12/18/24/30/36个月给给予3次每周膀胱内灌注 中位随访访21个月 前瞻性随机对对照研究 峦镆聪赃夷戬诃逅径焱剡蹿鳞驴嬖颖蔷瞅洵谛淄氮胖捕蚵敫遣浚貔格吖簿踞砸钞 苏苏州九龙龙医院 研究结果 l研究结论 对于中危NMIBC患者TURBT术后复发的预防疗效与BCG相 同 高剂量膀胱内灌注作为延长治疗方案耐受性良好 可评估患者法玛新 (N=109)BCG (N=103)P 肿瘤复发 (%)31.220.40.1016 中位DFS (%)23.2423.260.0778 化学性膀胱炎 (G1-G3)(%) 47.9354.870.1213 因膀胱炎停药(%)5.799.73- Moutzouris G, et al. Eur Urol Suppl 2007; 6(2): 171, Abstract 595. 瞵照矫临通茫髀锐葆蕺扒骥陂苗券熘宫蛇挎磬铷炱芙爷淳同苻靠鲽陌缧关桅朋矛髫滩赶砭搭謦涔甬兰柄互暮榧骘肋矫 苏苏州九龙龙医院 4 Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490. 法玛新联合干酪乳杆菌的研究 LC：干酪乳酸菌 多中心、前瞻性、随机对对照研究 临临床诊诊断为为NMIBC患者 TURBT术术后1周内 膀胱内灌注(法玛玛新30mg/30ml生理盐盐水) 共2次 R 法玛玛新组组 (N=102) 术术后3月内附加 6次法玛玛新膀胱内灌注 法玛玛新联联合LC组组 (N=100) 术术后3月内附加6次法玛玛新膀胱内灌注 口服干酪乳杆菌3mg/天 持续续1年 评评估复发发、疾病进进展、预预后及药药物不良反应应 珐犊诠肋熬贿吊沤鞑榍窿浞左豫阔嗉醐趁竟氡俭沾塥髹 苏苏州九龙龙医院 研究结果：复发率 单药组联合组 中位随访 (月)26.943.6 复发率 (%)41.226.0 3年RFS (%)59.974.6 P=0.0234 Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490. 100 80 60 40 20 0 012243648607284 手术术后时间时间 (月) 无复发发生存率(%) 单药组单药组 联联合组组 廉辫磷跛氙嫜玲犬靛莪勰逝避腑褊柑垄尝遭驾瞰知妓挛捞亘婉哽赉阍前儿诓鸺露溉姬瞒笙 苏苏州九龙龙医院 研究结果：不良反应 l研究结论：NMIBC经TURBT术后膀胱内灌注法玛新联合口服干酪 乳杆菌是预防复发的一种新的治疗方法 Naito S, et al. The Journal of Urology 2008; 179:485-490. 毒性单药组 (%)联合组 (%)P (2测试) 排尿疼痛 1级/2级33.3/7.824.0/7.00.929 尿频 1级/2级21.6/8.819.0/6.00.905 肉眼血尿 1级/2级14.7/4.014.0/2.00.836 便秘 1级/2级2.0/2.04.0/2.00.895 腹泻 1级/2级0/01.0/1.01.000 着豁浅吗稷洁泖剽抖坞予罕口骇潺磋斫跋循疼毳衽 苏