糖尿病高血压糖尿病肾病课件

高组织亲和力ACE-I 贝那普利靶器官保护的强大 优势 更全面满足您对降压治疗的要求更全面满足您对降压治疗的要求 ACEI对糖尿病高血压的治 疗 2型糖尿病高血压的发病率 0 50 100 正常蛋白尿 (n = 323) 微量蛋白尿 (n = 151) 大量蛋白尿 (n = 75) 总体 (n = 549) Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994;17:1247- 1251. 71 90 93 80 高血压发病率(%) 注：高血压定义为血压 140/90mmHg 糖尿病高血压患者的所有原因死亡率明 显高于不伴高血压的糖尿病患者 糖尿病高血压组 糖尿病不伴高血压组 所有原因死亡率（%） Alexander Tenenbaum, et al. Hypertension 1999;33:1002- 1007. 20 40 60 50 25.3 11515例,随访5年 高血压 糖尿病患者发生大血管并发症的主要原因之一 心肌梗死和脑卒中是糖尿病死亡的主要原因 SBP160 mmHg的男性糖尿病患者死亡率要高出 正 常血压糖尿病患者4倍，女性患者则要高出5倍 糖尿病高血压患者的缺血性心脏病死亡率明 显升高 缺血性心脏病死亡率（%） 10 20 30 糖尿病高血压组 糖尿病不伴高血压组 25.8 16 Alexander Tenenbaum, et al. Hypertension 1999;33:1002- 1007. 糖尿病高血压的发生机制 遗传影响的共同内在联系（肥胖、血脂异常） 高胰岛素血症 交感神经活性增加 肌肉毛细血管的密度减少 中枢神经影响 RAAS系统改变 肾脏病变 其他：血液粘稠度、血小板聚集 RAS与糖尿病 最近有证据表明，RAS在2型糖尿病进展中 发挥重要作用 组织RAS系统活性增强 组织对RAS的敏感性增高 血管紧张素水平相对较高 孙宁玲等，主编。今日高血压，2000，393394. Expert Opin Investig Drugs 2000 Nov;9(11):2601-17. 糖尿病合并高血压促进动脉粥样硬化的机制 促进大血管壁细胞增生，导致血管壁增厚，脂质易 于沉着形成斑块 血管壁细胞增生肥大，血管壁利钠肽受体反应性减 弱 血管局部TGF-产生增加，诱导细胞外基质生成增 多，加剧大血管硬化的发生发展 局部产生粘附因子增加 可能与高血压时血小板内Mg+含量减低有关 UKPDS研究显示： 严格降压比强化降糖更重要 中风任何糖尿病终点 糖尿病死亡微血管并发症 -50 -40 -30 -20 -10 0 相对危险度降低（%） 严格血糖控制 (目标 6.0 mmol/L或108 mg/dL) 严格血压控制 (平均 144/82 mmHg) 32% 37% 10% 32% 12% 24% 5% 44% Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661. * * * * *与严格血糖控制比较，P 0.05 HOT试验糖尿病患者心血管事件和死亡率 每千病人年事件数 RR 2.06 P=0.005 RR 1.6 P=0.045 RR 3.0 P=0.016 Hansson L. Lancet, 1998;351:1755-1762 选择糖尿病高血压治疗药物的原则 阻断RAS系统的药物 应根据对发病率及死亡率的影响进行选 择 不能根据对血脂、血糖的作用选择药物 应选用性价比最佳的药物 Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16. ABCD, CAPPP, FACET与 UKPDS 荟萃 分析 旨在评估ACEI降低2型糖尿病高血压患者心血管事件发生率 优于其他降压药物 ACEI或其他降压药治疗的随机对照试验的综述和荟萃分析， 随访2年，有确定的心血管事件 选择4 个试验 ABCD（n=470）依那普利与尼索地平比较 CAPPP（n=572）卡托普利与利尿剂或受体 阻滞剂比较 FACET（n=380）福辛普利与氨氯地平比较 UKPDS（n=758）卡托普利与阿替洛尔比较 Pahor M, et al. Diabetes Care 2000;23:888-892. ABCD, CAPPP和 FACET 等大型试验表明 ACEI减少糖尿病不良事件的相对危险度 24 43 63 51 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 相对危险度的减少（） Pahor M, et al. Diabetes Care 2000;23:888-892. 急性心肌梗死 心血管事件 中风 所有原因死亡 P0.001 P0.001 P=0.01 NS ACEI和CCB对糖尿病高血压降压效果的比较 -20 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 与基线比较平均血压变化(mmHg) 0 10 20 30 40 50 60 患者到达控制目标的百分数(%) 氨氯地平 ACEI 舒张压 收缩压 * *与氨氯地平比较 P0.01 Tatti P, et al. Diabetes Care, 1998 ;21(4):597- 603. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 00.511.522.533.5 随访时间（年） 心血管事件发生危险（） 氨氯地平 ACEI 51 危险 降低 P=0.03 ACEI和CCB降低糖尿病高血压患者 心血管事件危险性的比较 Tatti P, et al. Diabetes Care. 1998;21(4):597- 603. 4 已证明ACEI可降低糖尿病高血压死亡率， 因此，ACEI应作为糖尿病高血压的首选，而且， ACEI合并噻嗪类利尿剂或受体阻滞剂最为经济。 Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16 ACEI可改善胰岛素抵抗 研究表明， ACEI能够显著降低高血 压患者的胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，从 而提高对胰岛素的敏感性。 Kinoshita M, et al. Circ J 2002 Jul;66(7):655-8. Shimamoto K, et al. Clin Exp Hypertens 1996 Feb;18(2):257-66. 贝那普利降压同时改善胰岛素抵抗， 增强胰岛素敏感性 贝那普利能显著降低血压，总有效率达86.7% 贝那普利治疗10周后，葡萄糖负荷后血糖和血 清胰岛素浓度以及葡萄糖和胰岛素曲线下面积 （AUCG AUCINS）显著低于治疗前，但仍然明 显高于对照组 提示贝那普利可部分改善尿毒症患者的胰岛素 抵抗、高胰岛素血症和糖耐量 Wu Z, Bao X. Clin Nephrol 1998 Aug;50(2):108- 12. 贝那普利为糖尿病患者带来更多益处 有效降低高血压 可改善2型糖尿病患者的胰岛素抵 抗，提高胰岛素敏感性 有益于血脂代谢 减少24小时尿蛋白排泄量 明显延缓糖尿病肾病的进展 ACEI延缓糖尿病肾病进展 中国终末期肾衰患者的常见病因 我国2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生率约为21.05% 糖尿病肾病导致的终末期肾衰占终末期肾衰患者总数的5 导致终末期肾衰的常见病因依次为： 慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、高血压、糖尿病肾病 林善錟，主编。当代肾脏病学，上海科技教育出版社，2001，581. 糖尿病 50% 高血压 27% 肾小球肾炎13% 其他 10% 需要透析治疗的原发疾病比例 United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report. 糖尿病肾病的发病机理 高血压 糖尿病 肾小球入球小动脉扩张 肾小球高灌注、高压力 肾小球硬化 肾单位数量 高血糖 等 高血糖 高级糖基化物产生 炎症因子 产生 血浆蛋白与肾小球 基底膜结合 肾小球蛋 白降解 血浆蛋白 滤过 Grane Lee, 糖尿病肾病的治疗与预防，医学进展，1996年9月，P2938. Ritz, et al. Ciba international symposium, The Parthenon Publishing Group, 1996. 蛋白尿高血压 糖尿病 肾脏纤维化 终末期肾病 高脂血症 糖尿病肾病慢性进展的机制 糖尿病肾病的发病机理 -肾内局部RAS 肾内存在RAS所有的酶、底物和受体 ： 肾素：产生于球旁器 血管紧张素原：远曲小管腔面膜下 ACE：近端小管的刷状缘 血管紧张素受体： 出、入球小动脉、系膜细胞、 近曲小管 林善锬，主编。当代肾脏病学，上海科技教育出版社，2001， 6372. RAS在糖尿病肾病进展中的作用 高血糖 血管紧张素原 Ang- 肾素 Ang-I 糖尿病 收缩入球和出球小动脉 促进系膜细胞增殖、肥大 刺激细胞生长因子合成和分泌 促进前列腺素合成 蛋白尿 滤过膜通透性 ACE 生长因子: TGF-, PDGF, CTGF 趋化因子: IL-6, TNFa 化学增活素: MCP-1, RANTES, OPN 其他: PA1, 金属蛋白酶 细胞外基质产生 和降解 细胞外基质积聚蛋白尿细胞增殖炎症 炎性细胞的激活 和聚集 肾细胞 (肾小球系膜, 肾小管上皮 间质纤维母细胞) Ang Il 趋化作用 炎性细胞 趋化因子 - MCP-1, RANTES 粘附分子 - VCAM-1 细胞因子, 生长因子 Ang II 导致肾纤维化 肾纤维化 Mezzano, S.A. Hypertension 2001; 38(2) 635-638. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0123456 年 所有原因死亡的生存率 正常蛋白尿 (n=191) 微量白蛋白尿 (n=86) 大量白蛋白尿 (n=51) P0.01 正常蛋白尿 vs 微量白蛋白尿 P0.001 正常蛋白尿 vs 大量白蛋白尿 P0.05 微量白蛋白尿 vs 大量白蛋白尿 蛋白尿是2型糖尿病死亡的危险因素 Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309. ACEI对蛋白尿的作用 蛋白尿 ACEIAng 出球小动 脉的扩张 系膜细胞 收缩 毛细血管 内压 非选择性 大孔径 蛋白尿 肾小球毛细 血管内压 肾小球基底膜非 选择性大孔径 机械屏障损伤 于早期糖尿病肾病阶段 进行干预治疗的重要性 1型及2型早期糖尿病肾病阶段：血压正常、微量白蛋白尿 在早期DN阶段进行干预治疗可阻止、延缓DN的发展 治疗目标： 降低尿白蛋白排泄率 延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率 防止微量白蛋白尿进一步加重 将微量白蛋白尿降至正常范围 ACEI与非ACEI药物治疗对肾功能的影响 Mann et al. Nephron 1990, 56:38-42. 时间（月） 246810122 4 0 3 2 4 ACEI 治疗 非ACEI治疗 n=80 SCr（mg/dL） 5 糖尿病肾病治疗药物的选择 Shanghai institute endocrinology Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16. 研究证明， ACEI 可降低尿白蛋白排泄率 ACEI 可延缓肾小球滤过率(GFR)下降速率 ACEI可降低糖尿病肾病发病率和死亡率 因此，糖尿病肾病首选ACEI，并且 ACEI合并噻嗪类利尿剂或受体阻滞剂最为经济 ACEI能有效降低糖尿病患者蛋白尿 ACEI能延缓糖尿病肾病的进展 ACEI能有效降低糖尿病患者的心血管事件 American Journal of Kidney Disease, 2000; 36(3):646-661. ACEI延缓糖尿病患者肾脏损害共识 C 良好的血压控制显著降低DM患者的心血管事件危险性 及延缓肾脏病变进展