个体化治疗与ugtappt课件

UGT1A1基因与个体化治疗 转移性结直肠癌转移性结直肠癌诊疗的近期诊疗的近期进展进展 l l 近年来靶向药物的出现近年来靶向药物的出现使得使得转移性结直肠癌的治疗药物变得转移性结直肠癌的治疗药物变得 丰富丰富 l l F FOLFOXOLFOX及及F FOLFIRIOLFIRI化疗方案化疗方案仍然是治疗的基石仍然是治疗的基石 在在单药或联合化疗单药或联合化疗中中卡培他滨可替代卡培他滨可替代静脉应用静脉应用5FU5FU l l 总体上，缓解率、总体上，缓解率、PFSPFS及及OSOS得到改善得到改善 l l 近期单克隆抗体近期单克隆抗体的疗效的疗效在较早在较早阶段治疗阶段治疗中中被验证被验证 l l 生物标记物与药物基因组学特征生物标记物与药物基因组学特征的发展使得的发展使得“ “个体化个体化” ”治疗成为治疗成为 可能可能 结肠癌的结肠癌的治疗药物治疗药物 5FU/LV -推注 -连续输注 卡培他滨优福定/LV 伊立替康 奥沙利铂 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 瑞戈非尼 DPD UGT1A1 KRAS 近十年来总生存获益逐步改善近十年来总生存获益逐步改善 0510152025 Saltz, NEJM 2000 5-FU 推注 Douillard, Lancet 2000 5-FU静滴 Saltz, NEJM 2000 IFL Douillard, Lancet 2000 FOLFIRI Goldberg, JCO 2004 FOLFOX Hurwitz, NEJM 2004 IFL + 贝伐珠单抗 Tournigand, JCO 2004 FOLFIRI 后序贯FOLFOX Douillard, JCO 2009 FOLFOX + 帕尼单抗 VanCutsem, NEJM 2009 FOLFIRI + 西妥昔单抗 OS (月) Saltz JCO 2008 FOLFOX + 贝伐珠单抗 23.9 23.5 转移性结直肠癌转移性结直肠癌的化疗基石的化疗基石 FOLFOX FOLFOX 或或 FOLFIRI ?FOLFIRI ? 口服或静脉氟尿嘧啶口服或静脉氟尿嘧啶类类? ? 我们有可能进一步提高疗效吗我们有可能进一步提高疗效吗? ? 进一步提高疗效之 同时联合三种有效药物：FOLFOXIRI? . Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676 2007 by American Society of Clinical Oncology 三药化疗方案三药化疗方案FOLFOXIRIFOLFOXIRI治疗治疗mCRCmCRC . Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676 2007 by American Society of Clinical Oncology FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效 缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41% R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12% 荟萃分析：荟萃分析：FOLFOXIRI(FOLFOXIRI(三药联合三药联合) )进一步提高疗效进一步提高疗效 Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854. PFS 研究权重HR (95% CI) Souglakos (2006)52%0.83 (0.64-1.09) Falcone (2007)48%0.63 (0.47-0.81) 荟萃分析100% 0.72 (0.60-0.88) 总体效应 Z检验=3.31；P0.01 Cochrans Q检验=2.05；P=0.15；I2=51% OS 研究权重HR (95% CI) Souglakos (2006) 41%0.72 (0.49-1.09) Falcone (2007)59%0.70 (0.50-0.96) 荟萃分析100% 0.71 (0.55-0.91) 总体效应 Z检验=2.66；P0.01 Cochrans Q检验=0.03；P=0.87；I2=0% 0.50 HR 0.50 HR 缓解 研究FOLFOXIRI FOLFIRI权重OR (95% CI) Souglakos (2006) 59/13749/14662%1.5 (0.92-2.42) Falcone (2007) 73/12241/12238%2.94 (1.75-4.96) 荟萃分析132/25990/268100% 2.05 (1.44-2.91) 总体效应 Z检验=3.99；P0.01 Cochrans Q检验=3.48；P=0.06；I2=0% R0切除 研究FOLFOXIRI FOLFIRI权重OR (95% CI) Souglakos (2006) 12/1375/14643%2.71 (0.93-7.9) Falcone (2007) 18/1227/12257%2.84 (1.14-7.08) 荟萃分析30/25912/268100% 2.79 (1.39-5.58) 总体效应 Z检验=2.89；P0.01 Cochrans Q检验=0；P=0.95；I2=0% 0.1110 OR (log) OR (log) 0.1110 但但FOLFOXIRI(FOLFOXIRI(三药联合三药联合) )的代价是毒性的增加的代价是毒性的增加 Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854. 毒性OR95% CIP 中性粒细胞减少2.341.49-3.440.001 贫血1.360.96-1.930.083 血小板减少2.441.56-3.810.001 恶心/呕吐1.561.17-2.070.002 腹泻2.331.61-3.370.001 神经毒性19.9611.32-35.160.001 疲乏1.210.85-1.730.276 发热性中性粒细胞减少1.540.74-3.220.251 3/4级毒性OR95% CIP 中性粒细胞减少1.851.28-2.670.001 贫血3.310.88-12.380.076 血小板减少0.770.24-2.480.665 恶心/呕吐2.681.21-5.930.015 腹泻2.541.58-4.090.001 神经毒性14.661.91-112.380.01 疲乏1.380.61-3.110.435 进一步提高疗效之 提高现有标准化疗方案的剂量？ 比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的 结直肠癌肝转移患者的一项随机结直肠癌肝转移患者的一项随机II II期研究期研究 Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075. 主要入组条件： 未经治疗的潜在可 切肝转移 (II类) 或 无肝外转移病灶的 不可切除肝转移患 者 (除1-3个可切除肺转移 外) N=125 A组：FOLFIRI B组：FOLFOX C组：FOLFIRI-HD (260mg/m2) D组：FOLFOX-HD (130mg/m2) E组：FOLFIRINOX (IR 180mg/m2+OX 85mg/m2 R n=30 n=32 n=30 n=30 主要终点：第4周时的ORR 次要终点：安全性、R0切除、最佳RR、PFS、OS METHEP 基线特征分布均衡 比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的 结直肠癌肝转移患者的一项随机结直肠癌肝转移患者的一项随机II II期研究期研究 Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075. 第4周期时的3/4级毒性 A+BCDE FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI HD FOLFOX HD FOLFIRI -NOX 中性粒细胞减少 (%)24191023 腹泻 (%)06323 口腔炎 (%)0307 呕吐 (%)7903 神经毒性 (%)00103 3/4级不良事件发生率 比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的 结直肠癌肝转移患者的一项随机结直肠癌肝转移患者的一项随机II II期研究期研究 研究结论：对于结直肠癌肝转移患者， 强化化疗方案对早期RR有改善，且毒性可接受 第4周时的ORR (%) 主要终点：第4周时的ORR 二次切除率 37% 二次切除率 36% Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075. Hebbar M, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135:749-752. 在UGT1A1基因检测指导下，是否有可能 真的实现通过增加伊立替康的剂量来获得 更好的疗效？ 伊立替康与伊立替康与UGT1A1UGT1A1 l 伊立替康为前体药物，在体内经过CES转化为活性代谢物SN-38，其 活性较伊立替康强100-1000倍 l SN-38经肝脏 UGT1A灭活，生成无活性代谢产物SN-38G l 产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应，重新活化SN-38并引起 剂量限制性毒性 腹泻 van der Bol JM, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(2):736-742. APC=7-乙基-10-4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基-羰基氧喜树碱 NPC=7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜树碱 SN-38=7-乙基-10-羟基喜树碱 SN-38G=葡萄糖醛酸化SN-38 M4=伊立替康第四种未明确代谢产物 CES=羧酸酯酶 CYP3A=细胞色素P450 3A亚型(3A4/3A5) UGT1A=尿苷二磷酸葡醛酰转移酶 伊立替康SN-38 SN-38GM4APCNPC CES UGT1ACESCYP3A UGT1A1*28 6/6UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗基因型最有利于伊立替康的治疗 ( ( 欧洲研究欧洲研究 ) ) UGT 1A1 *28基因亚型 (白种人研究) 6/6 (n=91)6/7 (n=98)7/7 (n=25)P 中位生存期 (年)2.42.01.60.008 3/4级血液学毒性 (%)7.710.248.00.001 中位至毒性发生时间 (周)5.93.22.10.016 因毒性住院 (%)14.425.345.80.001 短期死亡 (%)2.95.212.80.027 *该研究中伊立替康为小剂量给药Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735. UGT1A1*28 6/6UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗基因型最有利于伊立替康的治疗 ( ( 亚洲研究亚洲研究 ) ) 基因型分类 24度迟发性腹泻 34度迟发性腹泻 例数/总数%P1例数/总数 %P1 野生型11/5819.0%0.0034/586.9% 0.025 单位点变异27/6541.5%12/6518.5% 两位点变异15/2951.7%8/2927.6% 基因型分类 34度中性粒细胞减少 4度中性粒细胞减少 例数/总数%P1例数/总数 %P1 野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324 单位点变异26/6540.7%6/659.2% 两位点变异8/2927.6%13/2913.8% 王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918. UGT1A1UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的基因表型与伊立替康治疗后的OSOS ( ( 亚洲研究亚洲研究 ) ) Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412. 1.0 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 01002003004005006007008009001000 无中性粒细胞减少的生存率 时间 (天) 野生型 杂合子型*28 纯合子型*28 Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002 杂合型*28+野生型 vs. 纯合子型*28 Cox比例HR=3.05 (95% CI 1.55-5.99) P=0.001 经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整 基因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究 UGT1A1 *28和/或*6多态性 药代动力学参数 SN-380-24h (ngh/mL) SN-38G0-24h (ngh/mL) AUC比值 (SN-38G/SN-38) 野生型6/6 (n=41)2641141266.8667.55.032.25 杂合子型6/7 (n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32 纯合子型7/7 (n=16)509.8261.8849.0561.91.851.13 Cochrane-Armitage Trend test 0.0010.0010.001 Levenes test0.0010.3100.013 Satoh T, et al. Cancer Sci 2011; 102:1868-1873. 中国人中国人UGT1A1*28 6/6UGT1A1*28 6/6基因型携带率高于白种人基因型携带率高于白种人 王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918. 患者 伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率：中国伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率：中国 vs. vs. 欧美欧美 Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940. 王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918. Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047. 3/4级腹泻发生率 中国人的数据欧美人的数据 Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388 2004 by American Society of Clinical Oncology UGT1A1UGT1A1表型与总胆红素水平表型与总胆红素水平 治疗前总胆红素治疗前总胆红素 (mg/dl)(mg/dl) TATA插入与缺失基因型插入与缺失基因型 Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388 2004 by American Society of Clinical Oncology UGT1A1UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制表型与伊立替康相关的骨髓抑制 ANC最低值(l-1) TA插入与缺失基因型 Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879 伊立替康伊立替康的剂量强度与耐受性的剂量强度与耐受性 表2 伊立替康相关中性粒细胞减少与 UGT1A1状态及伊立替康剂量 (presented by Hoskins et al. ) 伊立替康剂量 (mg/m2) 所有患者3/4 度血液学毒性 UGT1A12*28 (7/7)患 者3/4度 血液学毒性发生率 作者 基因分型指导下的一期剂量爬坡实验基因分型指导下的一期剂量爬坡实验 应用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为 420mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为370mg/m2 63例患者检测 UGT1A1*28 35例*1/*1(6/6) 24例*1/*28(6/7) 4例*28/*28(7/7) 给予不同剂量FOLFIRI进行治疗， 215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370 mg/m2,420mg/m2 研究结论研究结论 l 研究显示，FOLFIRI方案中伊立替康的既往推荐剂量 为180mg/m2 ，但此剂量对于不同基因型患者来说都 可能偏低。 l 对于基因分型指导下FOLFIRI方案中伊立替康最佳剂 量的研究值得临床更多探索。 不同基因型患者一线治疗不同基因型患者一线治疗aCRCaCRC的一期剂量的一期剂量 爬坡实验（西班牙）爬坡实验（西班牙） 研究设计研究设计 94例患者检测 UGT1A1*28 42例*1/*1(6/6) 38例*1/*28(6/7) 14例*28/*28(7/7) 给予不同剂量FOLFIRI进行治疗 应用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为 450mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为390mg/m2，7/7型 患者最大耐受剂量仅为150mg/m2 当开普拓剂量大于260mg/m2时，CR+PR可达67%， TTP及PFS高达16m，均高于三药方案FOLFOXIRI 伊立替康的剂量强度疗效 UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的 最多600 mg/m 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m