抗慢性心功能不全药课件_1

抗慢性心功能不全药 1 慢性充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF） 又称慢性心功能不全。指在静脉回流正常的情 况下，由于不用原因引起的心脏损害，导致心 排血量减少和心室充盈压升高，临床上以组织 血液灌注不足及肺循环和（或）体循环淤血为 主要特征的综合征。 2 由于心脏工作能力减损，心排血量降 低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足 的一组心脏循环症候群。 心脏能力减损 COCO 静脉 淤血 动脉 灌注不足 3 慢性心衰症状 动脉系统供血不足：心输出量(cardiac output, CO) 、心率加快，倦怠、乏力 肺充血：呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血：食欲下降 、恶心、呕吐 肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退 下肢浮肿 4 5 CHF时心肌功能和结构变化 功能变化 收缩功能障碍：扩张型心肌病、心肌 炎、心梗、冠心病 舒张功能障碍：心室舒张受限，顺应 性降低。高血压性心脏病、肥厚性心肌 病、主动脉瓣狭窄、冠心病 血流动力学参数变化：CO、射血分数 降低，LVEDP升高 6 结构变化 心肌细胞：凋亡、坏死 细胞外基质：增多，致心肌纤维化 ，收缩舒张障碍 心肌肥厚与心室重构：早期为适应 性反应；晚期为进行性恶化过程，心 肌细胞凋亡，成纤维细胞增殖，心肌 纤维化，机械效能减退，加剧舒缩功 能障碍 7 慢性心衰 神经内分 泌变化 心肌收缩力 收缩力 心脏耗氧增加 前负荷及后负荷增加 体液潴留 强心苷 利尿剂 扩血管药 心输出量 心腔残余血 心肌收缩力进一步下降 交感及肾素血管紧张素活性 心率 心肌肥厚 心肌坏死 结缔组织增生（重构） 受体阻断药 转化酶抑制剂 心输出量 动脉及静脉平滑肌收缩 8 CHF药物治疗的演变 心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代） 心循环模式（强心，利尿+扩血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药， ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代 ） 现代治疗目标 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚 降低病死率和提高生活质量 延长寿命 9 三套车 负重加鞭 （正性肌力药物） 负重减速 （负性肌力药物） 轻装加速 （扩血管药物） 10 1、强心苷类：地高辛等 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等 （2）血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯 3、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 4、受体阻断药：美托洛尔等 5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等其他： 6 、其他 非苷类强心药：米力农、维司力农等（磷酸二酯 酶抑制药） 治疗CHF药物的分类 11 强心苷类（Cardiac glycosides) 地高辛 洋地黄毒苷 毛花苷丙 毒毛花苷K 12 13 图26-2地高辛化学结构 葡萄糖 洋地黄毒糖 磁麻糖 14 15 （一）对心脏的作用 1、正性肌力作用（治疗心衰的药理学基础）： 加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩更敏捷， 收缩期缩短，收缩期缩短，舒张期相对延长； 加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加或减少心 肌耗氧量； 回心血量增加，心输出量增加。 药理作用 16 机制 与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+ -ATP酶结合，抑制其活性 细胞内Na增加 Na-Ca2+交换 Ca2+内流增加 心肌细胞内可利用Ca2+增加 收缩力加强 17 强心苷 18 2. 2. 减慢心率作用（负性频率）减慢心率作用（负性频率） 心输出量增加心输出量增加 颈动脉窦及主动脉弓压力感受器刺激颈动脉窦及主动脉弓压力感受器刺激 增加增加 迷走神经活性提高迷走神经活性提高 抑制窦房结抑制窦房结 降低衰竭心脏的心率降低衰竭心脏的心率 治疗某些心律失常的作用基础治疗某些心律失常的作用基础 19 3. 对心肌电生理特性的影响 （1）窦房结、房室结：增强迷走神经活性，促进 钾外流窦房结自律性窦房结自律性 ， ，房室传导 ，心房心房ERPERP （a）治疗量：治疗房颤及房扑、室上性阵发性心 动过速的药理基础 （b）中毒量：引起窦缓或房室传导阻滞 （2 2）浦氏纤维：）浦氏纤维：抑制抑制NaNa + + -K-K + + -ATP-ATP酶酶细胞失钾细胞失钾 RPRP负值减小负值减小自律性提高自律性提高室性室性心律失常心律失常 20 表现为P-P，P-R延长，T波振幅降低，低平， 倒置，S-T段下凹 4. 对心电图的影响 21 （二）利尿作用 强心苷增加肾血流量，抑制肾小管Na+-K+- ATP酶，减少Na+重吸收产生利尿作用。 （三）对神经及内分泌的作用 治疗量反射性兴奋迷走神经 中毒量直接兴奋交感神经中枢和外周交感神 经，导致快速心律失常 22 临床应用临床应用 （一）心力衰竭（一）心力衰竭 增加增加COCO，降低舒张末压与容积，减慢心率，降低舒张末压与容积，减慢心率， 改善血流动力学改善血流动力学，缓解症状。，缓解症状。 对不同原因引起心力衰竭其疗效不同对不同原因引起心力衰竭其疗效不同： （1 1）对动脉硬化、高血压、心瓣膜病等原因引）对动脉硬化、高血压、心瓣膜病等原因引 起的心衰疗效较好；起的心衰疗效较好； （2 2）甲亢、严重贫血、肺心病、活动性心肌炎）甲亢、严重贫血、肺心病、活动性心肌炎 所致的心衰疗效较差；所致的心衰疗效较差； （3 3）缩窄性心包炎、心包填塞引起的心衰疗效）缩窄性心包炎、心包填塞引起的心衰疗效 很差或无效。很差或无效。 23 （二）某些心律失常 1、心房纤颤 兴奋迷走神经及直接抑制窦房结，阻止过多 的心房冲动传到心室，使心室率减慢。 2、心房扑动：缩短心房ERP，使房扑转变为 房颤，进而抑制房室传导，减慢心室率。 3、阵发性室上性心动过速：增强迷走神经活 性，终止其发作 。 注意：室性心动过速禁用强心苷，以免引 起心室纤颤。 24 毒性反应及其防治毒性反应及其防治 临床应用强心临床应用强心苷时应注意毒性反应时应注意毒性反应 原因原因: : 安全范围小、治疗量与中毒量较接近安全范围小、治疗量与中毒量较接近 个体差异大。个体差异大。 25 （一）毒性反应的表现（一）毒性反应的表现 1 1、消化系统：、消化系统：较早，厌食、恶心、呕吐较早，厌食、恶心、呕吐 、腹泻。、腹泻。 注意鉴别。注意鉴别。 2 2、中枢神经系统：、中枢神经系统：头痛、失眠、视觉障头痛、失眠、视觉障 碍（视力模糊）、碍（视力模糊）、色视障碍色视障碍，如出现黄，如出现黄 视或绿视时应考虑停药。视或绿视时应考虑停药。 3 3、心脏毒性反应心脏毒性反应：主要是各型心律失常主要是各型心律失常 26 快速型心律失常增高快速型心律失常增高：以室性早搏以室性早搏 常见常见，严重室性心动过速。，严重室性心动过速。 抑制抑制NaNa + + -K-K + + -ATP-ATP酶，迟后除极酶，迟后除极 房室传导阻滞房室传导阻滞： 增强迷走兴奋性，增强迷走兴奋性，抑制抑制NaNa + + -K-K + + -ATP-ATP 酶酶 窦性心动过缓窦性心动过缓：停药指征停药指征 增强迷走兴奋性，降低窦房结自律性增强迷走兴奋性，降低窦房结自律性 27 （二）中毒的防治 1、预防 （1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙血 症、低血镁、肝肾功能不全、肺心病、 心肌 缺氧等。 （2）注意中毒的先兆症状：室性早搏、窦性 心动过缓、色视障碍等。一旦出现应停药 （ 或减量）并停用排钾利尿药。 （3）用药期间，酌情补钾。 （4）注意剂量及合并用药的影响如与排钾 利尿药合用。 28 2、中毒的治疗 （1）停用强心苷及排钾利尿药。 （2）快速型心律失常：除补钾外，尚 可选用苯妥英钠、利多卡因。 （3）传导阻滞或心动过缓：可选用阿 托品。 （4）地高辛抗体 29 给药方式 传统给药法：急，重症患者 逐日维持量给药法：临床推荐的常用 给药法 30 药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换 ） 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地 高辛血浓度 3、苯妥英钠降低地高辛浓度 31 肾素血管紧张素醛固酮 系统（RAAS）抑制药 一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 贝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril） 32 治疗治疗CHFCHF的作用机制的作用机制 1 1、抑制抑制ACE(ACE(激肽酶激肽酶) ) 阻止阻止AngAngAngAng：降低降低AngAng含量，减含量，减 弱其缩血管作用，扩张血管、降低心脏负荷弱其缩血管作用，扩张血管、降低心脏负荷 。 抑制缓激肽的降解：抑制缓激肽的降解：使血中缓激肽含量增加使血中缓激肽含量增加 ，拮抗，拮抗AngAng的缩血管作用（但易引起咳嗽的缩血管作用（但易引起咳嗽 ）。）。 33 2、抑制心肌和血管重构 Ang是促进心肌细胞增生的主要因素。 Ang与AT1 结合，激活PLC、三磷酸 肌醇、二酰甘油 ，细胞内Ca 2+ ，激活c- fos、c-myc 激活酪氨酸蛋白激酶通路，激活核内转 录因子激活丝裂原激活的蛋白激酶（ MAPK），核蛋白磷酸化 34 3、对血流动力学的影响 降低全身血管的阻力，使心输出量增加 降低左室充盈压、左室舒张末压 降低肾脏血管阻力，增加肾血流 与其他血管扩张药相比，优点在于长期 使用有效。 35 4、抑制交感神经活性 AngAng作用于交感神经突触前膜AT1受体 ，促进去甲肾上腺素的释放，并可促进交 感神经节的传递功能，进一步加重心肌负 荷和心肌损伤。 ACEI可抑制上述作用 36 临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学 改善左心室功能 提高运动耐力 逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为治疗CHF的基础药物，与利尿 药、地高辛合用。 37 二、血管紧张素受体（AT1）拮抗剂 氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsavtan） 治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用（ACE和非ACE途径） 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿） 主要用于高血压的治疗；CHF主要用于血浆肾素 活性升高 38 利尿药 药理作用 促进钠、水排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷 ，消除或者缓解静脉淤血及其引发的水肿。 临床应用 轻度CHF：单用噻嗪类 中度CHF：袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿：呋塞米 39 受体阻断药 美托洛尔、比索洛尔、 卡维洛尔 CHF ： 交感神经活性及RAAS活性增高心肌 耗氧量增加，心肌损伤；受体下调 40 一、作用及机制 1、上调受体，恢复对儿茶酚胺的敏感性 ，促进心肌舒缩功能的协调性。 2、抑制RAAS的激活，扩张血管，减轻水 钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗 氧量 3、抗心律失常与抗心肌缺血作用：可减 低病死率和猝死率。 41 注意： 负性肌力作用 可能使CHF恶化（1975年前 禁用） 用途：合用利尿药、ACEI和地高辛 1. 扩张型心肌病的CHF 2. 伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3. 常规治疗无效者 42 应用注意 1. 小剂量（大剂量可加重心衰） 2. 疗效发挥需23月 3. 合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心 苷等） 4. 严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞 、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。 43 血管扩张药 硝酸酯类（释放NO）、 肼屈嗪、硝普钠（ NO）、哌唑嗪（阻断1 受体） 药理作用：改善CHF的血流动力学； 扩张静脉使回心血量下降 ，降低前负荷，缓 解肺淤血症状 扩张动脉降低外周阻力，降低后负荷，改善 组织缺血 44 注意事项： 1、降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS ；不单用。 2、血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg。 3、硝酸酯类耐药现象 4、不作为第一线药，辅助性措施 45 钙拮抗药 短效制剂： 硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米致CHF恶化，增加 CHF