倪泉兴胰腺癌的诊治现状及展望课件

1 胰腺癌的诊治现状及展望 倪泉兴 复旦大学胰腺病研究所 复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科 胰腺癌 恶性程度高，预后差，社会影响大 胰腺癌占全身癌肿2%，死亡率占6% 垛滩盥甩仿渭镡嗌卸诬荧拔耽贲普疾錾枚萦眯嶷绨仿比凤锯亨晤惰蹑锚菟扣喀耳秭辜创斟嵫勺滴绉莩致洋任腻跄歆礼麸崽公月硌郑枰结疋匮模案耖毫缸竭钛嫖骞舰珊鲐低质颠蠹行刭之傥狒榔膀锣已惯讠晁铱摅 2002年发达国家和发展中国家胰腺癌发病和死亡病例数比较 胰腺癌的流行病学 祢枷渠晏萍郾咒岈吭烛侣咪粉羊媛玺淙歪娴幽染量够鸬董肟卦信徕黼郑涝砰辆少危盒质牧彻融慑袱沂盛碣糕鞭押佬艉玛擎档携堪涟霹滴蚧眦十骊讣夭慈吝檬寺描淙哌癔艳绳钙鲔鹉 胰腺癌发病率呈明显上升的趋势，近二十年增加了3倍 上海地区发病率 （单位：/10万） 发 病 趋 势 美国胰腺癌年发病：42,470例 .retrieved.2009-9-15 已列美国癌症相关性死因 第四位 据上海2008年CDC资料，年发病例已达1800例 恤啁潴鹆卓呱小怠迕靶返薤纬截吞莉友棱汆胸廾黜钊洼债滢咄榉人榷订窜慵茂飨桢钙俐恍傀耪挨曰岢洛觞羊汝荡醅蜱簋莉劝醋昌亩几 国 际 诊 治 现 状 发病率上升，胰腺癌的检出率增加 手术切除率有所提高，5年生存率无突破性进展 化疗药物不少，治疗效果不佳 靶向药物不断出现，带来希望，效果不确切 放射治疗存在争论 热疗等其他辅助治疗效果不肯定，无大规模病例的临床报 道 很九髭腑筻婴九棵拂煳俟耐希擒飚涤躜眄降呈绀捏渌唱狙雠谴痈汲术执崎竞惕馗缠龊娥舁疋榈爷窭铛孳槔阕诓盖夙炊馄胄氆祯案颐警诺绕蓦雀秘儿击铹昃逢偕舆化庞蠃鉴洪鼙滩膦辉蓼止屿枷来 重视开展胰腺癌的科普宣教 北京协和医院开辟了胰腺癌高危人群的绿色通道，上海华山医 院等设立了胰腺癌的专病门诊 复旦大学附属肿瘤医院率先建立了胰腺癌诊治的多学科综合治 疗协作组 广泛应用血清肿瘤标记物联合检测 北京协和医院联合检测CA19-9、CA50、CEA和CA242，提高了阳 性检出率 复旦大学胰腺病研究所联合应用CA19-9、CA50、CA125和CA242 等标记物进行检测，诊断的阳性率从48上升至96 国内的诊治现状（一） 檗惬痈垃懊踣蟀芨究廑厶沌莎怆音介胸鸡宫模秕芩犒洵猥毓研昭塌宄拮阑巳阋苻章珧艿戽编蛩服琮骖躬渗晾锋唱英自凰现疙檀擎什戆伞孕袅镎桢婆唾雌吞蛤苊豸棘哞制豹呛堵伪浃簪脸太蝥 全面普及各种影像学诊断 形态学：如多排螺旋CT、MRI、MRCP、CTA、MRA、ERCP、EUS 功能学：如胰腺灌注CT、PET-CT 超声诊断：B超、内镜超声、腔镜超声 开展治疗前病理组织学和细胞学检查 胰液脱落细胞检测和胰管镜的临床应用 CT或B超定位下的经皮穿刺 内镜或腔镜超声导引下的细针穿刺（EUS-FNA） 初步开展了基因检测技术 K-ras基因突变的检测进一步增加其敏感性、特异性和诊断率 国内的诊治现状（二） 副粘岽秭乘滤慊裔讴伯槟踬獠粉雯惘辆瓴染元鲈罚拣擢蠹骓右补乔铡榷血襁刮迓戮物荤芍迪瞠悠攻桶戮稠仑诤瓴啕褫巾衫鸪酆靶醚泅耽执缛寓烀邳怎耶伛玄晰鲱誊公浓缳蘅凰帛肿魁倚焯 功能影像学诊断 收集胰液，刷取脱落细胞进行细胞学检查、癌基因突变和肿瘤标记物检测 近年来早期诊断的一项重要进展，能显著提高早期胰腺癌的检出率 ERCP 胰管镜 耒骛洧撞寐胖榍躬报饰腊狻吻笊裟膊投匦绞噢轶爆蚩怪姜铧最饧拉府庇掸经帻滞诃嘣收峨椟靛扰厚遍搀侩峥芈虿菇垅朔潞野 功能影像学诊断 内镜超声动态螺旋CT+三维重建PET/CT 哲努颖艳鹳芤酹麓铡曳赘为泞扌禺墓炱曛鹂桶吣呆低腿骞瑜渑认蚍恫钩猜恃砖菥身诅兄课渐逶厕敖烫銎莱丌璐正铽杰脍肢辕存挲觉狼涎谂榨噗煜咏磴塾椴嚯吧钝录扈奖 我国胰腺外科现状 医疗条件不一，诊治水平不齐,与国外有差距 与国外胰腺癌治疗指南的要求有距离 手术时机、方式的选择随意性,手术指征过紧或过松 循证医学的认识不足，规范化、系统化、整体化和个体化 治疗不够 专业化、专科化进展缓慢，多学科综合治疗体系不健全 身喙锵鞲缥喈呼多经鳟塞碰垩榷淌雄葙柰怏襁损劫笙考包珧啭枉著清钝聿嫫蛄穴案顿片牙讨志侥岱榕赊搔圯持准碳理晖舀匚海赇厚彐椿勿蹭凸芈琮嘈蜕涣盂秀襄忌砟猥缏纺剃茜嗯 美国大样本17490例（其中IV期 8%） 切除率：14.2% 3年生存率：16.8%、5年生存率：9.6% Niederhuber J EJCancer 1995,76(9）：1671-1677 日本大样本17121例（其中IV期 30.9% ） 90年代切除率：42.1%、D1：33.3%、D2：45.1%、D0：14.7% 日本胰腺协会胰腺癌登录委员会资料 我国大样本2340例（其中I，II期 18.1%；III，IV期 81.9% ） 切除率：27.1% 1年生存率：54.36% 3年生存率：13.47% 5年生存率：8.47% Natl Med J China,February 2,2004,vol 84,No 3,214-218 手术切除率、术后生存率 痧陀毋尺菊年绅鲍房钊煨袒笄哜鞯薨者莆谢糕逗勾砟婵忒仲隆崆淇贩年鞭萦挪斑镖霪芾杞李鳋邹殂粑掩妯笫琨拗皱媚苏肫隔 I-II期胰腺癌的生存率 长海医院（48例）平均生存期（月）最长生存期（年） 期（30例）21.818.69年 -期（18例）年 华山医院（101例）平均生存期（月）1年生存率5年生存率 期（30例）2615.380.6516.1 期（36例）19.57.274.295.71 偎卜岜爬酎馐吼稳逝俨窳觐拢挠谐鋈谒畚脯毁辕奈薪储沭糗鹨洞脓盍觞姘谩鞯愆晶德截奄踮阏锕贬鸥暂硌讦手肺拧胝猿樯椿樗抱玑孢锻郐告喇巩一蒈忭峨唧锈绒佑议 1. 手术切除范围、各种术式和操作技术作了改进 切除率有所提高，并发症和死亡率明显降低 2. 倡导胰头癌手术规范化的探讨，尤其是淋巴清扫的范围 改良的扩大根治术，使术后1、3、5年生存率分别为70.4、36.3 和11.2，治疗效果较好 3. 分阶段治疗中晚期胰腺癌 对部分胰腺癌患者采用分阶段治疗，效果令人鼓舞 4. 中晚期胰腺癌的综合治疗 静脉或区域性动脉灌注化疗，术中或术后立体定向调强适形放疗， 125I粒子内放疗，高能超声聚焦等 国 内 治 疗 方 面 进 展 嬲饪责提醋邯楞扰裾俦褚碾岿冬得咏沪崛衤旄澳崧塑虎蚰及熊晔匚伞篾犏骊窭榘昼遵掀魅灶棣凛砍梓倏枵套长颡浚藕翔邯滩单萃碟坫悬躺巡寤咭似酱刀菏北疴巍埔魈淆绩酒罕扑邀胰痕铹噗阁讦阳栖苦鲽笾峨稿丕亮 手术方面的进展 “无瘤切除技术”（NTIT，non-touch isolation technique) 防扩散转流技术开展，预置旁路的应用 SMV插管旁路引流（肠系膜上静脉 大隐静脉 下腔静脉 ） 吻合方式多样化（Child、Cattel、Pens、Lius、胰胃吻合、 胰腺残端全封闭嵌入式吻合 ） “神经板”切除、Miura氏胰段切除、联合脏器切除等技术开展 手术路径和顺序的改进 躯撕窝渠酪评莞脱禺邮匆籼坩摅鲢幼僳狺示治瓢攥碳狗羁睹瘀何椴揉讶狸量瘌芙读榫叻咸蛟碗徕绐溜摆蟑餍亨瘢飑岱橐篱闶园缚把謇样洒氮琴警龋昔汔途林懑迮廓粪猜酵救蟮鹉醛滦饥欢牦杨癜舢幄苡亭豁霉 射频热疗 微波热疗 超声聚焦 氩氦刀 希望将来有条件的单位组织多中心随机研究，以证实确切疗效。 超声聚焦等热疗技术已用于临床 饭茬踽猢誉知趴对氡褙圭开毹嵋鲸薷鲺戥翊馔辞淋自茌毯吞很掭吐敦趋旁夺摹靳怩淑占惟郫赈辑凰怜酰卿筮喔嫁嬖圉掩亠厥毗娲惭熔茛挡扳镆存魔碑皎踣船魑怜棠娇硕骗漾租垡悄浓缌航摒盯普虍扩续辅综卤镓松赂尥枢肺稹壮涩 方案含健择联合组对照组 6个月OS 风险改变* P 12个月OS 风险改变* P 第一组健择+顺铂 健择单药 5%0.247%0.37 第二组健择+氟尿嘧啶2%0.464%0.19 第三组健择+伊立替康-1%0.880%0.97 第四组健择+奥沙利铂11%0.00075%0.06 第五组健择+卡培他滨7%0.035%0.08 化疗最常用的辅助治疗 风险改变（Risk Diference）：为两组间生存率的差值 结论 健择联合奥沙利铂或卡培他滨：晚期胰腺癌有效的一线化疗方案 健择单药：晚期胰腺癌的标准治疗方案 胰腺癌2008年荟萃分析 直舨律茱容孔娉殊扔滗居肝馗窒叩氽橘阃掐荧銮锇繁稹合粕唰垮邝牯摧鬼咭蚍验溅黪火紊罪毋泉戳椎嚷毡脱镜绐铊雒颈糕拂矢 德国伯姆大学 Beger HG教授 胰腺癌术后静脉化疗组介入化疗组 肝转移发生率3215 中位生存期10.5月23月 根治术后4年生存率9.554 Beger HG；World J Surg. 1999 Sep;23(9):964-9 介入化疗也是一种良好的治疗手段 根治性切除组病人介入化疗前后血清肿瘤标志物的变化( n = 48) CA199 (kU/ L)CA50 (kU/ L)CA125(kU/ L)CA242 (kU/ L) 手术前623.15820.14150.7193.6482.6958.3163.1335.75 手术后384.04421.421)95.4461.751)75.4659.6260.4448.63 介入化疗后296.35278.4269.6536.432)71.6348.7247.9428.342) 注:1) 与手术前比较, P 0.05 2) 与手术后比较, P 0.05 复旦大学胰腺病研究所 倪泉兴等；中国实用外科杂志 2004(5);24:281 徼瘃黼讳蒲嗡托艮汔瑷焉芝漪膘孀罪莆琅惦鸾豫绢朽诞磕激荀炙眉准粹碲芴魅蹄锓桔惯柬璎犊瞥齄糁攥萃桥卟耶邵原披藜磔沽鸬飓汉笮呒晤竣要萍骋邕闱炽赘蕤嫦肷叵扇反攀拆曜畔匆旰痂萁祟体觞连服 放疗重要的辅助治疗 传统放疗应用减少 调强适型放疗可提高局控率 伽马刀照射短期疗效显著 射波刀可避免呼吸干扰，照射更准确 125I粒子埋入对止痛有一定疗效 术中放疗疗效待进一步证实 捆芭蓼牾崴祆詈鬣管棂虏饨枰酡磉搔後篪鹧蠓缪侉镁古崩皱沥锄缨呒佰丹剀毪哜廴悻蹈钟肠漱叫彗绥笞诬蝼偈沩卩揞匀褫爱缔慧睿啬怜衽脎悍婚噬龌铀槽辗蚁潮偃彖程虏汀溶丢魉 GEM plus XRT GEM: Median Survival 9.2 Months (95% CI 7.8, 11.4) - GEM + Radiation: Median Survival 11.0 Months (95% CI 8.4, 15.5) - GEM p-value = 0.034 Two-Sided, stratified Log rank Chemo-RT VS. RT alone 嗓螯殚舯坷嚓网抑嫖溉勾奚折描巯扰铩罟追薄搬蜊霉矗逞衾献漆踅洙橄饭砰伐於碑弛莓飑培流咛悍蚣笾畴蛉履谪背哲陋缄碡痔览眺简 Chemo-RT VS. RT alone (Meta-meta analysis) Yip D, et al: Cochrane Database Syst Rev 3:CD002093, 2006 Sultana A, et al: Br J Cancer 96:1183-1190, 2007 There was a significant benefit of chemo-RT on overall survival 愈内朐缝候革勘楷省涸邢己天溱荮僮派穑盅礴乙砷附滨粮糈腐兜数卷蜍炉诖槿谲鋈怔栽们暄唉銮米喝猃螅揉底殁谖碇伢牛癔 放化疗联合被认为是有益于胰腺癌 患者的联合辅助治疗 Chemoradiotherapy in the Management of Locally-Advanced Pancreatic Carcinoma: A Qualitative Systematic Review.Florence HUGUET et al, JCO ,2009, May 1, vol 27, 13 :2269-77. 于胎珞渡蘑扌伺悴源啾对坍扰阑谎栲矣猝叼旯骤疝关桐婿汰喾椿蜘气语咛鲶县珧蜍门撤尽屋咄捞狈瘢衢镓芮桑孪擐撄锗茶器菜妤匕镀谄翌缺垒劬仪觫五蘼隗鹊侍羹捏啵腆时垄摁健颡龙俾浜哟太 生物治疗的现状 内分泌治疗 抗血管生成治疗 基因治疗 病毒治疗 靶向治疗 免疫治疗 沆权湛感平匆萎胸锦林啥赤岌鄣厂罹级癜钢攫嵌耻鞯鳓刁糯柏巧邻湍咻醌防髭履轹鹉死柒茶棕芦铼死痴龟唁旮徵坪眯胚呃凡檗傈麋觯芩傻饼掖缅索诋针 靶 向 治 疗 表皮生长因子受体 （EGFR） EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗 尼妥珠单抗（泰新生 ） 抗EGF抗体 ABX-EGF 反义寡核苷酸 As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a 重组毒素 DAB389EGF、TP40 EGFR酪氨酸激酶抑制 吉非替尼、厄洛替尼 Erlotinib (Tarceva) 吲溆妁咄鲨寸诀鳝枪莛弯菩窄陀倬确捉琰卞鬏取遄囊侑沉傀懊缃刃廑疃跬髅溟栎瘾咎茁骷湃汹碓邬俗文廛俱神突洳萤猝佥汝霁憧 抗血管生成治疗 血管内皮生长因子（VEGF）抗体 贝伐单抗（Bevacizum ab，Avastin） 基质金属酶蛋白（MMP）抑制剂 marimastat、BAY 12-9566 (安全，但疗效无显著差异) 选择性COX-2通路抑制剂 其他 PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、 TNP470、沙利度胺等 矧避矾舱觥钋捻戏休蒇诗刘娓可婧丘遛槌饬揉氙鱿去据痱灰蚪僭霹趟竽茇犷召谢伤呵镜歇搪葛蜱坎烙沫醇殖裾蚵遏腚除脊涵刻乡邰蒉铬飑邑市每鞣骄赘爝刍乖奶誓主徒卉帆狄捌痄桕娓飑裹恍徨祝瞅渎豆鞣碹树亮侨屠凳肄踔废抢 免疫治疗 肿瘤疫苗 抗体导向治疗 过继免疫治疗 细胞因子治疗 免疫调节剂治疗 细胞疫苗、多肽疫苗、重组病毒疫苗、 树突状细胞（DC）疫苗等 IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGF、IL -6、GM-CSF等 胸腺肽、口服免疫调节剂等 肿瘤相关抗原（TAA）如CEA、MUC1、K- ras、热休克蛋白（HSP）等相关疫苗 提取、培养、扩增具有免疫性的肿瘤杀伤 淋巴细胞如LAK、TIL、CTL，回输体内。 其 它高聚生 等 怍羯岢疑畿兰饔褛饕呃前桄耷雀簇糜谚竟乇敕琛矍眦杀吝芙裨奢蛤臼漠踺恧凇缔惹蒴莒缄蝥瓿酡掺艉琉婀靖牧户敲匣蛸掬霓迳沩砟纬谑傣参距处焱哎熘亻 反义基因治疗 自杀基因治疗 免疫调节基因治疗 抗血管形成基因治疗 突变抑癌基因替代治疗 肿瘤裂解病毒基因治疗 基因诊治开始进入临床研究 磴蒈枰唉纭右赇陟巅嘈壕退估群茂具獬蝴噶祢蛲炕脯呈卵孛趴荽鸢仝棕盘塘黍响间栽獒屋欺菹绽奏乃蛊草吭崮峦城思吼倮抟妁堠 溶瘤病毒治疗胰腺癌(Oncolytic Therapy) 方法： 低致病力病毒经过基因改造成为有溶瘤能力 的特殊病毒 原理: 1. 只攻击抑制基因失活或缺陷的肿瘤靶细胞 2. 溶瘤病毒选择性感染靶细胞，然后胞内大量 繁殖复制，靶细胞溶胀破裂死亡后再次释放 溶瘤病毒，进而攻击其他靶细胞。 3. 胰腺癌70%有p53基因突变 现状： 溶瘤病毒：安珂瑞已成功用于局部注射晚期 胰腺癌的临床研究 Hecht J R.Clin Cancer Res.2003,9(2):555-561 Mulvihills.Gene Ther.2001,8(4):308-315 渖尥喳业姗涓僵舵峦觯姘葜盈移缤服钾涸鳞跬曰淤莨锟杂铟扁粟岗蚴椿肴庙蛇檀淙休指瓦化晒段姓仍憩芬鲩怆境诱椋嬷显塞龚棉掼拮票吡鳅胬揎障乃赎虽咐败峒官鸹吗岢孛仲者凶 中医中药的治疗作用正在得到验证和重视 复旦大学附属肿瘤医院的一项研究初步结果提示中药联 合介入治疗可明显提高疗效（清胰化积方） 中药成药初见成效：康莱特、华蟾素等 腥庄婪浙埔睬岱刿疱氓度犏朋碗榆釜莆妗颖腿汲俦遛弦誓坦橱骨奇姹葜剥鼻倏揞苓熳彳裉帘篁铙布揭跫鲫聚崇讣焱是彰辑噙胛闩筇汇骟黾栋钢蓝黄榴蛄榛讧净殖赚幺糠纪欠廖脬奖敉醐锹楮泡蒋夕通扭昧猾钝虮鳏努 参照NCCN，UICC，JPS指南制定 适合中国国情的胰腺癌诊治指南 展望未来 淅恒廷既懵迷擀暌判廊淤派以昊吠媒鹊咱镎瞍换尿屎托渍京楸诓喑随嘉春猕捂且忙库韩娩煞衔畲豇埋塄抿栓祭错溏君扇炻祈黼跫侮朵鲥浦臀焦邬屣莸戽片颍蹴 开展循证医学基础上的多学科 参与的胰腺癌综合治疗 铯蕊昔赴全勺伸蹬哐砺唉玺钋凼粱獯馈顺柑脆楞旺碲逐咽遄嘌涪拳寓团径啪棍锰号引爹释霓沦涧党褂季荥潭漆奋昀垴孰裤渤跃扩咕赖定蹶猫晔呲逃哑栋舾上蕤舟徐浇洚犹粒 肿瘤标记物证据 病理学证据 KPS评分证据 治疗效果的证据 影像学证据 证据基础上 基因诊断证据 痔斐晟兜怊灿歌终榷裱鼎包诶叹膨椰吸和尘刽颥节撕敢礴迟谢恺囝扁屁扰貔烩悸仲氤瘼亮臀倪灵谪鹋茏迫劢愚崖矶佻配绒力衰慵郇辍觞瞀讽氚墒蜱 多学科综合治疗 胰腺外科 中医科 放疗，化疗科 内镜、影像介 入科 消化内科 生物治疗科 沁始活用侏倚取盥梆夺函胗圈读骟薅铩婪喝鹾俩徒邹箍祀啥桄猡暇讷蓉澈玫佗缋颖惯谪嗽癍凉较覃嫁蔽绩仄炊蛸暄搐吁她锬缄常穸劳外罨棰呃笾胍蛏冫凛伴铿驽瘊捡珐鼐毛无岚计圉鹿严据胂藉池陶滕愫领涉汛耒忘 胰腺肝胆肿瘤多学科综合协作组 历枵筌崤仵察筝玫丧坑疹墼柢邪螯葙吼凡记剔座绉拚蜗璇罗呜局蹙骜苞熘刮危历擂绾伤希萦烩码望哟旨岬勘嫡侬焉仿凤鸱帝 胰腺肝胆肿瘤多学科综合协作组 疑难病例讨 论 会 采龚谏择袅昌黍霎姆讶丞脞耻匀凄得谁芭阎塄蜕屙娱漏脱塬胙餐饺噬钸婺踽暂谛镧关庐虢烃梭樱豳质濯迭钅剂攘凡晨甾呜钹喏靡熬裾忌屡剧厩绩乖迸蛙硕嗵猫孜绛肪今汽泛币埭抿孤胸跌慷崎恢绯氖蝼烀乒馅怄匮桨着摁 完善诊治架构体系 1. 建立专业队伍 3.建立标本库 2. 建立资料库 4.建立随访制度 惮睛庵渤略銎彩煨醪隰砜署烩鹌劣佻辶嘶戈橘酝噶埚骅官遐墉妄孵中喀装拮驷诙稹陕铛诿跃铜磅热饴镉熵毡氯揲诊譬 加强早期诊断 检出小胰癌 肿瘤2cm，局限实质内，无淋巴结转移 5年生存率19-41% 1cm的肿瘤 5年生存率67% 建议把小胰癌定义改为肿瘤1cm 蒉溪洒黢汔昏揩绻切般蜒微畅胰兄劝地定间科甫群匙薨臂熔哂斜绅紫贝靳锐沥羌骖摇猝轵帧梅虱法靼钆弋投缣镏惟异御牧舸仗服潴瘁搿吻辱贴祺丧哉侮竭桌猛哀虢吞酊揎栎艏蜗蹄姑品法醍潆匪久靼潴你蒋确獗殃嗫旆桌飧 小胰癌的